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»SONOS-Brücke«: Freie Radikale steuern Enzym von Sars-CoV-2

Ein neu entdeckter Schalter in der Virusprotease reagiert auf freie Radikale. Die Veränderung könnte die Funktion des Proteins beeinflussen und neue antivirale Strategien ermöglichen.
Corona-Protease mit Inhibitor vor blauem Hintergrund.

Die Hauptprotease (Mpro) von Sars-CoV-2, ein wichtiges Ziel für antivirale Medikamente, enthält einen erst kürzlich entdeckten Schalter, der auf freie Radikale reagiert. Ein Team um Kai Tittmann identifizierte dort eine so genannte NOS-Brücke, die sich bildet, wenn die chemische Umgebung oxidierend genug ist. Bei dieser Struktur geht ein Sauerstoffatom chemische Bindungen mit dem Stickstoff der Aminosäure Lysin und dem Schwefel der Aminosäure Cystein ein. Dadurch bildet sich eine feste »Brücke« zwischen Teilen des Proteins. Solche Bindungen innerhalb des Proteins haben meist wichtige Auswirkungen auf die Funktion. Die Entdeckung könne womöglich neue Richtungen für die Entwicklung von Therapien aufzeigen, scheibt die Arbeitsgruppe in ihrer Veröffentlichung in »Nature Chemical Biology«.

Wie das Team um Tittmann weiter berichtet, entsteht in der Hauptprotease sogar eine doppelte Brücke, wenn genug freie Radikale oder Sauerstoff die Umgebung hinreichend oxidierend machen. Dazu verbindet ein weiteres Sauerstoffatom den gleichen Stickstoff mit einem weiteren Cystein, so dass eine als SONOS bezeichnete, gegabelte Brücke entsteht. Das legt nahe, dass sich die Aktivität des Proteins in zwei Stufen verändert. Wie eine genaue Analyse der Molekülstruktur vermuten lässt, ist der zweite Schritt dabei vermutlich der entscheidendere. Während sich nämlich die erste NOS-Brücke zwischen zwei ohnehin direkt gegenüberliegenden Aminosäuren bildet und daher die Struktur nicht ändert, geht die zweite Brücke zu einem frei beweglichen Teil des Proteins. Dieses wird dadurch fest verankert.

Welche Auswirkungen dieses Umschalten unter unterschiedlich oxidierenden Bedingungen hat, ist bisher unklar. Deswegen legt der Befund auch noch keinen konkreten antiviralen Wirkmechanismus nahe. Allerdings zeigt die Strukturanalyse der Mpro, dass das im zweiten Schritt gebundene Cystein ohne die Bindung mit einer anderen Aminosäure im aktiven Zentrum wechselwirkt. Diese Region des Proteins ist entscheidend für seine Funktion; die Aminosäuren dort gehen Wechselwirkungen mit gebundenen Proteinen ein, die dazu führen, dass diese von der Hauptprotease zerschnitten werden. Es ist deswegen plausibel, dass das Entstehen der SONOS-Bindung Einfluss auf die Funktionsweise des Virusenzyms hat, an dem möglicherweise ein antivirales Medikament ansetzen kann.

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