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Medikamente: Wirkstoff gegen Alzheimer weckt Hoffnung

Ein neuer Wirkstoff weckt die Hoffnung, mit Depression und Altern verbundene Gedächtnisprobleme zu beheben. Doch der Weg vom Labor zum Krankenbett ist steinig.
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Das menschliche Gedächtnis ist fragil. Normalerweise sorgt ein fein orchestriertes Zusammenspiel aus verschiedenen Botenstoffen dafür, dass wir lernen und uns erinnern können. Gerät das Zusammenspiel aus der Balance, gerät auch das Gedächtnis aus dem Tritt. Alzheimer, aber auch Depressionen oder einfach nur normales Altern sind solche Fälle, bei denen das Erinnerungsvermögen in Mitleidenschaft gezogen wird.

Eine Theorie besagt, dass Gedächtnisprobleme teilweise dadurch entstehen, weil der Hirnbotenstoff GABA (Gamma-Aminobuttersäure) in bestimmten Hirnarealen zu wenig verfügbar ist. Sein Job besteht eigentlich darin, die Rate, mit der Nervenzellen feuern, herunterzufahren. Auf Grund des geringeren GABA-Levels kommt es aber nun zu einem Ungleichgewicht aus erregenden und bremsenden Botenstoffen. Bei betagten Mäusen mit Gedächtnisproblemen fand man beispielsweise: Bestimmte Neurone im für das Gedächtnis wichtigen Hippocampus feuern vergleichsweise wild drauf los und verlieren gleichzeitig die Fertigkeit, neue Informationen zu speichern.

So genannte Benzodiazepine wie Diazepam sind bewährte Wirkstoffe, um medikamentös auf die GABA-Rezeptoren einzuwirken. Doch es gibt einen Haken: Benzodiazepine greifen an verschiedenen Rezeptoren an und sorgen daher auch für ein breites Spektrum an Wirkungen und Nebenwirkungen. Sie wirken nicht nur angstlösend, sondern auch sedierend, machen dem Gedächtnis zu schaffen und nicht zuletzt abhängig.

Forscher gehen sedierende Wirkung an

Genau an diesem wunden Punkt setzen Forscher um Etienne Sibille vom Centre for Addiction and Mental Health in Toronto in einer aktuellen Studie an. Die Forscher um Sibille synthetisierten vier benzodiazepinartige Moleküle, die spezifischer und gezielter auf einzelne GABA-Rezeptoren in Regionen wie dem Hippocampus einwirken sollten. Das Team wusste, dass vor allem eine starke Aktivität an dem so genannten alpha1-GABA-Rezeptor für die sedierende Wirkung und Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Zudem hatte bereits 2013 eine Studie demonstriert, dass umgekehrt Moleküle, die den alpha5-GABA-Rezeptor aktivierten, bei betagten Ratten altersbedingte Gedächtnisprobleme sogar verbesserten.

Es galt also mit den richtigen Molekülen und der optimalen Dosis die verschiedenen Andockstellen von GABA medikamentös unterschiedlich stark zu aktivieren. Die Forscher um Etienne Sibille testeten die Moleküle an alten Mäusen, die sich in einem Labyrinth zurechtfinden mussten, was ihr Arbeitsgedächtnis auf die Probe stellen sollte. Eine halbe Stunde nachdem die Wirkstoffe verabreicht wurden, schlugen sich die greisen Nager fast so gut wie junge.

Für weitere Versuche stressten Sibille und seine Kollegen auch junge Mäuse, indem sie sie zeitweise in sehr engen Behausungen hielten. Auf diese Weise wollten die Wissenschaftler Gedächtnisstörungen nachbilden, die im Zuge von Depressionen auftreten – einer Erkrankung, bei der übermäßiger Stress eine große Rolle spielt. Auch hier konnten die verabreichten Moleküle das kurzzeitig geschwächte Erinnerungsvermögen wieder auf Trab bringen. Zudem wirkten die Substanzen angstlösend und »antidepressiv« auf die Tiere. Der Kontrollwirkstoff Diazepam als herkömmliches Benzodiazepin wirkte zwar auch angstlösend, verbesserte aber nicht die Gedächtnisleistung. Zudem sorgte er für mehr Nebenwirkungen wie Sedierung als die neuen Moleküle.

Klinische Forschung schon in zwei Jahren?

Den Forschern zufolge könnten ihre Moleküle möglicherweise auch den GABA-Mangel bei menschlichen Patienten mit Depressionen überbrücken und dabei gleichzeitig sowohl den kognitiven Defiziten wie der gedrückten Stimmung zu Leibe rücken. Sie können sich aber auch einen Einsatz bei Erkrankungen wie Alzheimer, Schizophrenie oder altersbedingten kognitiven Problemen vorstellen.

Einer Pressemitteilung zufolge erwarten die Forscher in zwei Jahren mit dem Testen der Moleküle im Rahmen klinischer Forschung beginnen zu können. »Wir haben gezeigt, dass unsere Moleküle ins Gehirn vordringen, sicher sind, die Zielzellen aktivieren und die kognitiven Defizite des Gedächtnisverlusts beheben«, so Etienne Sibille.

Unter deutschen Forschern stößt die Studie dennoch auf ein eher geteiltes Echo. »Es handelt sich um eine sehr wichtige Studie«, sagt der Psychiater Hans Förstl von der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Technischen Universität München. »Es trifft auch zu, dass eine Reihe neuropharmakologischer Veränderungen wie etwa des GABA-Systems bei Altern, Alzheimer sowie Depression nachgewiesen werden können.« Förstl ist allerdings skeptisch, ob sich diese Veränderungen durch einfache molekulare Interventionen kompensieren lassen, und dies mit relevanten und gleichzeitig harmlosen klinischen Effekten. »Das bleibt auch nach dieser vielseitigen und sorgfältigen grundlagenwissenschaftlichen Untersuchung an Zellen und Labormäusen unklar.«

»Es ist alles andere als trivial, das GABA-System medikamentös beeinflussen zu wollen, denn es kommt überall im Gehirn vor«(Rainer Hellweg)

Der Psychiater Rainer Hellweg von der Berliner Charité findet den Versuch, das GABA-System anzuvisieren, zunächst einmal durchaus reizvoll. Er gibt aber zu bedenken: »Es ist alles andere als trivial, das GABA-System medikamentös beeinflussen zu wollen, denn es kommt überall im Gehirn vor.« Es gebe die unterschiedlichsten Rezeptoren, und es sei eine echte Herausforderung, auf dieses fein geregelte System einzuwirken.

Auch die Wahl von benzodiazepinartigen Molekülen sorgt bei Hellweg für eine gewisse Zurückhaltung. Schließlich greifen zumindest die bewährten Benzodiazepine an sehr verschiedenen Rezeptoren im Gehirn an. Manche davon stoßen den Schlaf an, andere sind angstlösend. Viele große Pharmafirmen hätten versucht, Moleküle zu entwickeln, die vielleicht nur den Schlaf anstoßen oder nur angstlösend wirken, so Hellweg. »Das hat bis jetzt aber nicht funktioniert.« Zudem sei man sehr vorsichtig damit, Benzodiazepine bei Demenz zu geben, da sie stimulierend auf das GABA-Botenstoffsystem einwirken und dabei Neurone in ihrer Aktivität in der Regel herunterregulieren. »Bei Collegestudenten hat man etwa gefunden, dass diese nach Gabe von Benzodiazepinen in kognitiven Leistungstests schlechter abschneiden.«

Skepsis bei deutschen Forschern

Hans Förstl betont ebenfalls, dass Benzodiazepine und benzodiazepinverwandte Substanzen, die derzeit im klinischen Gebrauch sind, die Gedächtnisleistung eigentlich verschlechtern. Er verweist aber auch darauf, dass Benzodiazepine tatsächlich gedächtnisrelevante Funktionen im Hippocampus zeitweise wiederherstellen könnten. Es hängt allerdings von der Dosis und von den Umständen ab. Förstl selbst konnte in einer Studie von 2015 zeigen: Die Gabe eines niedrig dosierten Benzodiazepins unmittelbar nach dem Lernen verbesserte die Leistung von »Alzheimer«-Mäusen in einem räumlichen Lerntest erheblich. Und auch wenn menschliche Patienten mit Depressionen Benzodiazepine als Schlafmedikament direkt nach einer Lernaufgabe bekamen, funktionierte bei ihnen die Gedächtniskonsolidierung im Zuge des Schlafs besser. Benzodiazepine können also durchaus unter den richtigen Umständen das Gedächtnis verbessern.

Zudem sind die von Etienne Sibille und seine Kollegen in der aktuellen Studie verwendeten Moleküle eben keine herkömmlichen Benzodiazepine. Das räumt auch Rainer Hellweg ein. »An der Studie ist neu, dass die benzodiazepinartigen Moleküle spezifischer auf bestimmte GABA-Rezeptoren einwirken sollen und auf andere nicht.« Außerdem sollen sie angeblich nur modulierend wirken. »Möglicherweise haben diese Substanzen also nicht komplett einen ähnlichen Effekt wie herkömmliche Benzodiazepine, sondern wirken nur indirekt.« Das könne die positive Wirkung auf die Kognition der Tiere erklären.

Bleibt die Frage, ob sich die viel versprechenden Effekte auf den Menschen übertragen lassen. »Da müsste man dann unter anderem schauen, ob die Rezeptoren beim Menschen ähnlich vorhanden und verteilt sind wie bei den Tieren«, gibt der Psychiater Oliver Peters von der Berliner Charité zu bedenken. Ein Problem seien auch die verwendeten Tiermodelle, die lediglich Hilfskonstrukte seien. Schließlich habe man nur ein sehr spezielles Lernverhalten, und das eben bei Mäusen, untersucht.

»Depression ist eine sehr komplexe Krankheit, die sich im Mausmodell wohl kaum realistisch und vollständig abbilden lässt«(Oliver Peters)

Noch deutlicher wird der Sprung beim Thema Depression. »Depression ist eine sehr komplexe Krankheit, die sich im Mausmodell wohl kaum realistisch und vollständig abbilden lässt«, so Peters. Doch selbst wenn sich die Effekte auf den Menschen übertragen ließen, bleibt laut Oliver Peters auch bei benzodiazepinartigen Molekülen das Problem der Abhängigkeit bestehen.

Wie bei allen potenziellen Medikamenten ist der Weg vom Labor ans Krankenbett lang und steinig; er ist mit vielen präklinischen und klinischen Studien gepflastert. Bis dahin ruht die Hoffnung von Menschen mit Gedächtnisproblemen auf Medikamenten, die in der Entwicklung schon weiter oder bereits auf dem Markt sind. Rainer Hellweg denkt etwa an das Medikament Vortioxetin, das zwar weltweit – und auch im übrigen Europa –, aber nicht in Deutschland zur Krankenkassen-Verordnung zugelassen ist.

Pharmaunternehmen finanziert Studien

Eifrig erforscht wird in den letzten Jahren, ob das Antidepressivum depressiven Menschen auch bei ihren kognitiven Problemen unter die Arme greifen kann. Vortioxetin greift auf vielfältigste Weise in das Botenstoffsystem im Gehirn ein, unter anderem auf das Serotonin- und das GABA-System, und hat daher ein gewisses Wirkspektrum. Eine Metaanalyse von 2016, die sich drei randomisiert-kontrollierte klinische Studien vorgeknöpft hatte, wartet mit durchaus viel versprechenden Ergebnissen auf. Eine Einnahme über acht Wochen hinweg ging im Vergleich zu einer Placebobehandlung mit einem besseren Abschneiden bei einem neuropsychologischen Test einher, der auch die Gedächtnisleistung auf die Probe stellte. Diese prokognitiven Effekte traten unabhängig von der Besserung der depressiven Symptome auf.

Allerdings waren die Effekte nur von kleiner bis moderater klinischer Bedeutung. Zudem wurden viele der derzeit vorhandenen Studien und auch die genannte Metaanalyse vom Hersteller des Antidepressivums, der Firma Lundbeck, finanziert oder sind unter deren Mitbeteiligung entstanden. Die Suche nach einem wirklich effektiven Molekül gegen das Vergessen wird also wohl noch eine ganze Weile lang dauern.

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