Direkt zum Inhalt

Seneszenz: Neues über Altes

Neue Studien an Wurm, Maus, Mensch und ein paar hässlichen Verwandten werfen ein paar allzu simple Theorien über den Haufen, die das Altern von Zellen erklären wollten. Am Ende bleiben vorerst drei einleuchtende Erkenntnisse übrig: Zuviel Stress kann schaden, zu wenig Ruhe auch - und unsere Zellen tun alles Mögliche, um jung zu bleiben.
Einige Unterschiede zwischen Mensch und Mikrobe fallen uns spontan ein – der uralte Menschheitstraum "Unsterblichkeit", den Bakterien scheinbar nebenbei verwirklicht haben, steht allerdings selten auf der Liste. Denn war es nicht so, dass die kleinen Einzeller nicht sterben können, sondern sich bei Bedarf sooft wie gewollt teilen, um dann als zwei geklonte Selbst aus dem Jungbrunnen zu steigen?

Stimmt fast, über das "bei Bedarf" muss man allerdings noch reden. Unsterblichkeit wird – die clevereren unten den Träumern wussten es schon immer – schließlich nur in Kombination mit "ewiger Jugend" nicht zum ewigen Alptraum. Und da hakt es auch bei den Bakterien: Selbst an ihrer in Evolutionsjahrmilliarden gestählten Zellkonstruktion nagt der Zahn von Zeit und Verschleiß.

Schrecken für Vielzeller: Der Tod | Die Schritte vom einfachen Einzeller zum Vielzeller hatte einige Konsequenzen – zum Beispiel, interpretieren einige, konnte der Vorteil der Spezialisierung und Arbeitsteilung nur mit dem Schrecken des Todes erkauft werden. Denn wo einzellige Organismen wie Bakterien sich einfach teilen und so als zwei gleiche Selbst verjüngen, demnach also quasi unsterblich sind, sterben die einzelnen nicht lebensfähigen Zellen eines Vielzellers immer dann ab, sobald der Organimus als Ganzes nicht mehr funktionsfähig ist. Das Bild zeigt eine bauplantypische Übergangsform vom einzelligen zum mehrzelligen Leben, die Kugelalge Volvox tertius. Sie besteht aus sphärisch zusammengelagerten Einzelzellen, die begeißelten einzelligen Algentypen ähneln. Die Volvoxverwandtschaft ist vor rund 234 Millionen Jahren entstanden und damit älter als noch vor einiger Zeit vermutet, wie Forscher gerade herausgefunden haben – zu dieser Zeit existierten allerdings auch schon längst viele andere Vielzeller.
Jede Zelle wird weit vor Ablauf der Ewigkeit hoffnungslos ver"altern", also aus Abnützungsgründen immer weniger gut funktionieren, bis dann schließlich etwas wirklich wichtiges kaputtgeht. Gut also, wenn man sich da vorher teilen kann, um die Lebensuhr wieder auf Null zu setzen. Und schlecht, wenn man ein Mensch aus vielen, oft funktionell oder konstruktionsbedingt unersetzlichen Zellen ist, die irgendwann in ihrer Gesamtheit wegen Verschleißerscheinungen nicht mehr funktionieren.

Was genau wo im Zellleben diesen Verschleiß produziert, ist dabei verblüffenderweise recht umstritten. Theorien gibt es viele; und die meisten kreisen als Verantwortliche die so genannten freien Radikale ein, also aggressive chemische Verbindungen, die zum Beispiel als Abfall des zellulären Atmungsprozesses entstehen und dann Zellmoleküle angreifen und beschädigen. Das Vorkommen vieler Radikale sowie die Abnahme von antioxidierenden Gegenspielern und manchen Reparaturenzymen hängen jedenfalls, so der Tenor, mit augenfälligen Alterserscheinungen von Zelle und Organismus eindeutig zusammen. Je mehr oxidierende Angreifer ungebremst attackieren, desto älter sieht ein Organismus also aus – oder?

Leben nutzt ab

Nicht unbedingt, berichten Rochelle Buffenstein von der University of Texas in San Antonio und ihre Kollegen nun. Die Wissenschaftler hatten die Zellen zweier Tiere untersucht, die bei einer gewissen Ähnlichkeit im Bauplan dennoch völlig unterschiedliche Lebensalter erreichen: Mäuse und Nacktmulle. Erstere werden höchstens dreieinhalb Jahre alt, letztere sind erst mit gut 28 Jahren echte Mullmethusalems.

Buffensteins Team machte sich auf die Suche nach Unterschieden zwischen alten und jungen Mäusen und Nacktmullen und konzentrierte sich dabei auf die Menge attackierender Sauerstoffradikale und die Aktivitäten von Verteidigungsmechanismen – zunächst ohne einleuchtendes Ergebnis. Die Proteine in den Zellen junge Nacktmulle waren ebenso häufig mit angreifenden Radikalen konfrontiert und zudem sogar häufiger an sensiblen Stellen, den leicht angreifbaren Thiolgruppen ihrer Cysteinaminosäuren, oxidiert. Kommt dies zu häufig vor, werden Eiweiße oft räumlich verändert und unbrauchbar. Gleichzeitig schienen die Proteine bei jungen Nacktmullen allerdings stabiler zu sein, beispielsweise weil sie eine radikale Behandlung mit Harnstoff besser überstanden als die Mausgegenstücke [1].

Hart im Nehmen: Der Nacktmull | Die unterirdisch buddelnden Nacktmulle sind die langlebigsten aller Nagetiere, sie können etwa 30 Jahre alt werden. Wie Menschen – auch ein langlebiges Säugetier – leben sie damit fünfmal länger, als ihr Körpergewicht nach einer im Durchschnitt oft zutreffenden Faustregel nahelegen würde. Die Mulle scheinen ihr langes Leben ausgereiften Mechanismen zu verdanken, mit denen alternde Proteine immer wieder durch funktionsfähige getauscht werden.
Dies bestätigte der Vergleich von jungen und alten Tieren tatsächlich: Im Laufe des recht kurzen Lebens der Maus nahm die Zahl der an den Thiolresten angegriffenen Proteine drastisch zu, während in dieser Hinsicht selbst die Proteine von 20 Jahre alte Mullen nicht anders aussahen als die eines Jungtiers. Alte Mäuse kommen zudem offenbar gar nicht mehr nach mit dem Wegschaffen des anfallenden Proteinmülls: Die Anzahl der mit dem Signal Ubiquitin als Abfall gekennzeichneten Proteine stieg bei Maussenioren dramatisch. Bei alten Mullen ist das ganz anders: Eiweiße werden offenbar sehr schnell und effizient in einer auf Hochtouren laufenden Proteasomverbrennungsanlage entsorgt.

Die Forscher schlussfolgern zweierlei: Zum einen scheinen die Proteine der Mulle stabiler gegen Schäden abgesichert zu sein als die von Mäusen; zum anderen werden gerade auch bei alten Mullen verschlissene Proteine noch immer schnell entsorgt und ausgetauscht. Solche Anpassungen, meinen Buffenstein und Co, könnten sich in vielen Tieren finden, die besonders langlebig sind.

Nach dieser Erkenntnis müsste sich der althergebrachte Blick auf die Ursachen von Alterserscheinungen subtil abwandeln: Je schlechter die Attacken von Radikalen und Umweltstress abgefedert werden, desto älter sieht ein Organismus aus. Oder?

Der Radikalenablass

Dazu haben Siegfried Hekimi und Jeremy Van Raamsdonk von der McGill University in Montreal eine ganz eigene, neue Ansicht: Reaktive Sauerstoffspezies, so finden sie gegen die Allerweltsmeinung der letzten vier Jahrzehnte Seneszenzforschung, sind vielleicht gar nicht Schuld am Altern. Hekimi und Raamsdock schließen das aus ihrem genauen Blick auf alternde Würmer [2].

In ihrem Fadenwurmmodell hatten die Forscher verschiedene der fünf Superoxiddismutaseenzyme (Sod) gentechnisch ausgeschaltet, die in Zellen normalerweise Sauerstoffradikale in ungefährliche Varianten zurückverwandelt. Die Würmer müssten – wie Fliegen, Hefepilze und Mäuse bei analogen Experimenten – unter vermehrtem oxidativen Stress leiden, weswegen schneller wichtige Zellbestandteile geschädigt werden und der Organismus früher sterben sollte. Tatsächlich zeigten sich zwar wirklich mehr Wurmproteine stärker angegriffen – gleichzeitig aber lebten die veränderten Tiere gleich lange oder sogar länger als der Durchschnittswurm, bei denen die in den Mitochondrien arbeitende Enzymvariante "Sod2" ausgeknockt worden war.

"Sauerstoffradikale sind schädlich – aber nicht verantwortlich für den Alterungsprozess"
(Siegfried Hekimi)
Vielleicht ein Sonderfall, wie die Forscher sich zu erklären beeilen, aber ein aufschlussreicher: Das Leben der Fadenwürmer scheint verlängert, wenn die Aktivität der Mitochondrien wegen den Ausfall des Radikalfängerenzyms und der deswegen höhere Konzentration von örtlich angreifenden Sauerstoffradikalen gebremst wird. Denn mit der reduzierten Mitochondrienaktivität werden Stoffwechselwege vermehrt angeworfen, die ein zwar gemächliches, aber eben auch lang dauerndes Leben fördern: Dies bestätige, dass "Mitochondrien ein entscheidender Faktor im Alterungsprozess sind", so Hekimi.

Natürlich sollte man nicht anfangen, statt den oft beworbenen Radikalfängern nun Radikale für ein langes gesundes Leben zu schlucken. Sauerstoffradikale, meint Hekimi, seien "ohne Frage schädlich – aber nicht unbedingt verantwortlich für den Alterungsprozess". Zumindest bei Fadenwürmern.

Dazu passende Schlüsse zieht auch ein Team um Richard Morimoto von der Northwestern University in Evanston nach anderen Experimenten am gleichen Versuchstier. Die Forscher dröselten so die molekulare Reaktionslawine auf, die Stressfaktoren – auch aggressiven Radikalen – gegensteuert, und somit entscheidend über die Frage der Zellalterung mitentscheidet [3].

Ruhig lange Leben: Der Fadenwurm | Caenorhabditis elegans, ein Lieblinsversuchstier in vielen zellbiologischen Laboren, lebt zum Beispiel dann besonders lange, wenn er nicht zu viele Kalorien zu sich nimmt – und offenbar auch, wenn seine Mitochondrien nicht auf vollen Touren laufen, weil sie von aggressiven Radikalen recht ungehindert attackiert werden. Dieser Zusammenhang war neu: Radikale schaden demnach, können in manchen Fällen das Altern aber offenbar sogar bremsen.
Die Protagonisten der Zellreaktion auf Stress waren schon zuvor bekannt: Sie heißen Sirt1 und Hsf1; letzteres wird unter dem Einfluss von ersterem aktiver und fährt die Transkription von einigen schützenden Hitzeschockproteinen nach oben, die sich dann ihrerseits beschädigten, fehlgefalteten oder zusammengeklumpten Proteine der Zelle annehmen. Das hilft, wie die Versuche zeigen: Mit künstlich hyperaktiviertem Sirt1 lebten die Tiere oft deutlich länger. Der neu entdeckte Weg der Hitzeschutzaktivierung gesellt sich damit zu anderen, schon länger bekannten Lebensverlängerungsmechanismen, die alle unter der Kontrolle von Sirt1 zu stehen scheinen. Ein Beispiel: Auch eine reduzierte Kalorienaufnahme steigert das Durchschnittsalter von Würmern, wobei Sirt1 offenbar wichtige Reglerfunktionen einnimmt.

Live slow, die old

Tatsächlich zeigen also die Erkenntnisse von Morimoto, Hekimi und Buffenstein, dass es eher zu lohnen scheint, auf die Qualitäten der zellulären Verteidigung zu bauen als darauf, oxidative Schäden an den Zellen möglichst zu vermeiden. Ein langes Leben wäre also möglich, wenn in Zellen beharrlich Defektes ausgebessert wird (wie alte Proteine bei Nacktmullen), oder wenn Aufreibendes eher selten und untertourig gefahren wird (wie Volllast-Phasen von Mitochondrien).

In manchen hektischen, auf schnellen Durchsatz und Effizienz getrimmten Funktionsabteilungen eines Vielzellers kann das allerdings nicht gewährleistet sein – zum Beispiel im Blutsystem, mit dem sich der Altersforscher Göran Roos von der schwedischen Umea University mit seinen Kollegen beschäftigt hat [4].

Eigentlich vermutete man, dass die Blutzellen im Körper von Mullen, Mäusen und Menschen das Problem des Alterns ähnlich elegant umschiffen wie Bakterien: durch immerwährende Teilungen entstehen aus Vorläuferzellen immer wieder neue Blutzellen, die selbst nicht unbedingt auf Langlebigkeit gepolt sein müssen.

Aber natürlich hat auch dieses Modell der kollektiv erreichten Ex-und-Hopp-Unsterblichkeit einen Haken: Immerwährende Teilungen kann es bei höher entwickelten Vielzeller-Zellen mit ihrer komplexen Chromosomenstruktur nicht geben. Eine Ursache dafür sprang Zellbiologen schon vor einiger Zeit ins Auge, und Forschung daran geriet zu einer Art heiligem Gral der Lebensverlängerungsansätze: die Telomerlänge.

Überschätze Chromosomenknabberei

Telomere – die langen charakteristischen Sequenz-Endkappen an den Armen der Chromosomen – schrumpfen aus biochemisch-technischen Gründen mit jeder Zellteilung. Zellen, deren Chromosomen nur noch sehr kurze Telomere haben, können sich nicht mehr oft teilen, ohne Gefahr zu laufen, ihre Teilungstöchter zu degenerieren, weil wichtige, eben nicht mehr durch die abgeknabberten Endkappen geschützte Erbinformationen verloren gehen.

Die Menge aller möglichen Restteilungen und damit die individuelle Restlaufzeit eines Zellklons – quasi der Zeitrahmen ihrer relativen Unsterblichkeit – dürfte demnach an der Telomerlänge ablesbar sein. Wirklich experimentell nachvollzogen hat diese schöne Theorie allerdings niemand. Roos und Kollegen machten sich nun die Mühe.

Sie analysierten die Telomerlänge der Chromosomen in Blutzellen von 959 Freiwilligen zweimal im Abstand von zehn Jahren. Der Vergleich aller jungen und zehn Jahre älteren Chromosomen erbrachte danach nichts Überraschendes: Tatsächlich nahm die Länge der Telomere mit dem Alter im Mittel ab. Bei einem soliden Drittel der Kandidaten aber war das nicht der Fall. Tatsächlich zeigte sich, dass oft nur die Telomere, die anfangs sehr lang waren, tatsächlich auch schnell kürzer wurden.

Die Forscher bestätigten durch Chromosomenanalysen von 13 Familien frühere Ergebnisse, die eine Vererbbarkeit langer oder kurzer Telomere ermittelt hatten. Zugleich zeigte sich auch hier, dass Menschen aus einer typischen Langtelomerfamilie die langen Telomere in der Mitte ihres Lebens auch schnell aufbrauchten – während kurze Telomere ab einem bestimmten Zeitpunkt vor weiterem Abbau geschützt zu sein scheinen.

Die Telomerlänge, so Roos, sagt also wohl doch nichts über die Lebensdauer einer Zelle aus. Stattdessen sorgt ein offenbar erst im Ernstfall einsetzender Schutzmechanismus dafür, dass die Chromosomenschutzkappen ein Mindestmaß nicht unterschreiten.

Nichts geht mehr

Unsterblichkeit ist den einzelnen Blutzellen natürlich dennoch nicht gegeben. Übrigens ebenso wenig wie Bakterien, wie vor einiger Zeit Eric Stewart von der Faculté de Médecine Necker Enfants-Malades in Paris und seine Kollegen nachgewiesen haben.

Ein sich teilendes Mutterdarmbakterium produzierte in ihrem viele Bakteriengenerationen dauernden Langzeitwuchsexperiment dabei zwar mehr und mehr Tochterzellen. Am Ende aber erkannten die Forscher, dass gerade jene zunehmend verschwindende Minderheit der Zehntausenden von untersuchten Koloniemitgliedern, die noch wirklich molekulare Bauteile der allerersten Mutterzelle enthielten, immer langsamer wuchsen, mickrig blieben und sich irgendwann überhaupt nicht mehr teilten [5]. Auch von der Urmutter bleibt also am Ende nichts als die Idee – immerhin eine ideelle Variante der ewigen Jugend.

Lesermeinung

Wenn Sie inhaltliche Anmerkungen zu diesem Artikel haben, können Sie die Redaktion per E-Mail informieren. Wir lesen Ihre Zuschrift, bitten jedoch um Verständnis, dass wir nicht jede beantworten können.

  • Quellen
[1] Pérez, V. I. et al: Protein stability and resistance to oxidative stress are determinants of longevity in the longest-living rodent, the naked mole-rat. In: Proceedings of the National Academy of Sciences 10.1073.pnas.0809620106, 2009.
[2] Van Raamsdonk, J. M., Hekimi, S.: Deletion of the Mitochondrial Superoxide Dismutase sod-2 Extends Lifespan in Caenorhabditis elegans. In: Public Library of Science Genetics 5: e1000361, 2009.
[3] Westerheide, S. D. et al.: Stress-Inducible Regulation of Heat Shock Factor 1 by the Deacetylase SIRT1. In: Science 323, S. 1063–1066, 2009.
[4] Nordfjäll, K. et al.: The individual blood cell telomer attrition rate is telomer length dependent. In: Public Library of Science Genetics 5, e1000375, 2009.
[5] Stewart, E. et al.: Aging and Death in an Organism That Reproduces by Morphologically Symmetric Division. In: Public Library of Science Genetics 3, e45, 2009.

Partnerinhalte