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News: Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2000

Wie denkt und lernt der Mensch? Diese Frage beschäftigt seit dem Altertum Philosophen und Naturforscher. Auf unterschiedlichen Wegen versuchen sie, die Vorgänge im Gehirn zu ergründen. Der Schwede Arvid Carlsson und der US-Amerikaner Paul Greengard haben mit ihren Arbeiten zu Neurotransmittern und deren Wirkmechanismen wesentlich zum Verständnis der Kommunikation zwischen Nervenzellen beigetragen. Dass deren Verbindungen untereinander durch Lernprozesse modifiziert werden und so ein Langzeitgedächtnis aufbauen, hat Eric Kandel aus den USA an einfacheren Organismen nachgewiesen. Die drei Forscher gaben mit ihren Entdeckungen zur 'Signaltransduktion im Nervensystem' wesentliche Impulse für die Neurowissenschaften und erhalten dafür den Nobelpreis für Medizin und Physiologie.
Mehr als 100 Milliarden Nervenzellen sind im menschlichen Gehirn miteinander verschaltet – eine verwirrende, unüberschaubare Vielfalt. Sie empfangen und verarbeiten elektrische Signale und geben das Resultat an andere Neuronen weiter. In den meisten Fällen erfolgt dieser als Signaltransduktion bezeichnete Vorgang durch chemische Botenstoffe, die Neurotransmitter, an spezialisierten Bereichen der Nervenzellen, die Synapsen genannt werden. Erreicht ein Spannungspuls die Endigung einer präsynaptischen Zelle, verschmelzen kleine Membranbläschen mit der Zellmembran und schütten so die Neurotransmitter in den Raum zwischen den Neuronen aus. An der Oberfläche der postsynaptischen Zelle befinden sich zahlreiche Rezeptoren, welche sehr spezifisch diese Moleküle binden und das Signal in das Zellinnere weiterleiten. Die anschließenden Prozesse generieren einen Spannungspuls in der postsynaptischen Zelle oder bewirken andere Veränderungen, die sogar über längere Zeit erhalten und wirken können.

Dieses grobe Bild der Signaltransduktion wirft natürlich mindestens ebensoviele Fragen auf, wie es beantwortet. Was sind das für Neurotransmitter? Was passiert in der postsynaptischen Zelle? Und welche dauerhaften Modifikationen können dort ablaufen?

Arvid Carlson entdeckte in den späten 50er Jahren, dass es sich beim Dopamin um einen Neurotransmitter handelt. Zuvor hatten Wissenschaftler das Molekül nur für eine Vorstufe des Noradrenalins gehalten, denn dessen Synthese verläuft ausgehend von der Aminosäure Tyrosin über L-DOPA und Dopamin. Doch Carlsson wies nach, dass Dopamin in anderen Regionen des Gehirns konzentriert auftritt, zum Beispiel in den Basal-Ganglien, die eine wichtige Funktion bei der motorischen Kontrolle haben. Indem er Versuchstiere mit Reserpin behandelte, leerte er die Vorräte ihrer Nervenzellen an mehreren Neurotransmittern, und die Tiere verloren die Fähigkeit zu gezielten spontanen Bewegungen. Gab er ihnen L-DOPA, das ihr Gehirn zu Dopamin umsetzen konnte, zeigten sie wieder normales Verhalten.

Carlsson erkannte, dass die Wirkung des Reserpins den Symptomen der Parkinsonschen Erkrankung ähnelt und Patienten mit Schüttellähmung einen ungewöhnlich niedrigen Dopamin-Spiegel in den Basal-Ganglien aufweisen. In Analogie zu den Tierversuchen behandelte man den Mangel mit L-DOPA, das im Gegensatz zum Dopamin über die Blut-Hirnschranke gelangt.

Auch bei schizophrenen Menschen ist offenbar das Dopamingleichgewicht an den Synapsen gestört. Carlsson untersuchte den Mechanismus antipsychotischer Medikamente und fand heraus, dass sie häufig auf Dopaminrezeptoren wirken, deren Bindungsstellen sie blockieren. Seine Arbeiten waren zudem äußerst wichtig für die Entwicklung einer neuen Generation von Antidepressiva – der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer. Diese Stoffe gehören mittlerweile zu den wichtigsten Pharmazeutika in der Behandlung von Depressionen.

Gegen Ende der 60er Jahre waren die Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin als Botenstoffe des Zentralen Nervensystems bekannt. Wie sie wirkten, wusste man jedoch nicht. Paul Greengard zeigte, dass die Phosphorylierung eines Proteins – also das Anhängen einer Phosphatgruppe – eine wesentliche Rolle dabei spielt.

Stimuliert Dopamin den entsprechenden Rezeptor in der Zellmembran, steigt dadurch der Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in der Nervenzelle. Dieses aktiviert des Enzym Proteinkinase A, welches wiederum Phosphatgruppen an andere Proteine mit verschiedenen Aufgaben anhängt. Eine wichtige Gruppe darunter sind die Ionenkanäle, die das elektrische Membranpotenzial und damit die Erregbarkeit der Zelle kontrollieren.

Einen wesentlichen Teil seiner Arbeit widmet Greengard auch heute noch der Erforschung des regulatorischen Proteins DARPP-32. Es ist an mehreren komplizierten Reaktionskaskaden von Phosphorylierungen und Dephosphorylierungen beteiligt, die von Dopamin oder anderen Botenstoffen ausgelöst werden. Unter den vielen Proteinen, auf welche es Einfluss nimmt, gehören auch verschiedene Ionenkanäle. In allen Fällen sind die chemischen Veränderungen der Proteine nur vorübergehend und halten für Sekunden bis allenfalls Stunden an.

Länger anhaltende Modifikationen hat Eric Kandel untersucht. Schnell erkannte er, dass die Gehirne von Säugetieren zu komplex sind, um Lern- und Gedächtnisvorgänge zu erforschen. Stattdessen wählte er als Modell das Nervensystem des Seehasen Aplysia. Einige von dessen rund 20 000 Nervenzellen sind zudem ziemlich groß und somit experimentell leicht zugänglich.

Kandel nutzte einen Reflex des Seehasen, mit dem dieser seine Kiemen schützt. Eine schwache Reizung "merkten" sich die Neuronen, indem sie ihre Ionenkanäle phosphorylierten und dadurch empfindlicher machten. Stärkere und länger anhaltende Stimuli verstärkten den Reflex hingegen für einen Zeitraum von Tagen oder Wochen – eine gewisse Art von Lernen. In den Zellen stieg der Spiegel an cAMP an und damit die Aktivität der Proteinkinase A. Das Signal wurde weitergereicht bis in den Zellkern, wo es die Aktivität einiger Gene verstärkte und andere verminderte. Als Folge veränderte sich die Proteinzusammenstellung der Zelle. Verhinderte Kandel das mit chemischen Hemmstoffen, blieb nur das Kurzzeitgedächtnis übrig.

In den 90er Jahren demonstrierte Kandel in Versuchen an Mäusen, dass auch bei Säugetieren sowohl das Kurz- als auch das Langzeitgedächtnis an den Synapsen lokalisiert sind. Auch wenn dies erst ein Schritt zum Verständnis des Lernens ist, stellt es wohl einen wichtigen Baustein für die Leistung des menschlichen Gehirns dar.

Kurzbiographie

Arvid Carlsson

Arvid Carlsson kam am 25. Januar 1923 im schwedischen Uppsala zur Welt. Er studierte Medizin an der University of Lund, wo er 1951 seinen Abschluss machte und zum Assistenzprofessor ernannt wurde. 1959 berief ihn die University of Göteborg zum Professor für Pharmakologie, wo er bis zu seiner Pensionierung im Jahr 1989 wirkte.

Paul Greengard

Paul Greengard wurde am 11. Dezember 1925 in New York geboren. 1953 verließ er die Johns Hopkins University mit einem Doktorgrad in Medizin und besuchte sechs Jahre lang eine Reihe von Instituten in England und den USA. Von 1959 bis 1967 leitete er das Department of Biochemistry der Geigy Research Laboratories im US-Bundesstaat New York. Schon 1961 wirkte er am Albert Einstein College of Medicine in New York. Bis 1970 lehrte er hier als Professor für Pharmakologie. Zwei Jahre zuvor hatte er bereits einen Ruf an die Yale University School of Medicine angenommen, wo er bis 1983 die Fächer Pharmakologie und Psychiatrie vertrat. Seit 1983 leitet Greengard das Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience der Rockefeller University in New York.

Eric Kandel

Eric Kandel erblickte am 7. November 1929 in Wien das Licht der Welt. 1956 promovierte er an der New York University School of Medicine. Ab 1960 arbeitete er als Psychiater an der Harvard Medical School, bis er 1965 als Professor an das Department of Physiology and Psychiatry der New York University ging. 1974 folgte er einem Ruf an die Columbia University, wo er bis heute in verschiedenen Positionen forscht und lehrt.

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