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Covid-19-Impfung: Das Dilemma der Notfallzulassungen

Die neuen Impfstoffe gehen ihrer Zulassung entgegen - bevor die Studien abgeschlossen sind. Dadurch wird es schwieriger, die noch fehlenden Daten über Langzeitfolgen zu bekommen.
Impfstoff und NadelLaden...

Klinische Studien an Covid-19-Impfstoffen lieferten in den letzten Wochen viele positive Ergebnisse. Schon bald könnten potenziell zig Millionen Menschen mit ihnen immunisiert werden. Doch der Schritt dazwischen ist nicht unbedenklich: Fachleute sehen in den Notfallzulassungen, auf deren Basis die Impfstoffe eingesetzt werden sollen, auch ein Risiko. Diese Art des frühen Einsatzes könne die laufenden klinischen Studien gefährden, mit denen eindeutig nachgewiesen werden soll, wie gut die Impfstoffe funktionieren.

Nach der Veröffentlichung früher Daten aus den Phase-III-Studien am 9. November haben die Impfstoffhersteller Pfizer und BioNTech die behördliche Genehmigung für den Notfalleinsatz ihres Impfstoffs beantragt. Auch Moderna, der Entwickler eines weiteren führenden Impfstoffs, wird bald nachziehen.

Doch wenn ein Impfstoff die Notfallzulassung erhält, sind plötzlich die Studienleitungen unter Druck. Müssten sie nicht die Impfung auch jenen Studienteilnehmern anbieten, die ein Placebo erhalten haben und deswegen ungeschützt sind? Wenn jedoch zu viele Menschen während der klinischen Studien von der ungeschützten Kontrollgruppe in die Impfstoffgruppe wechseln, fehlen möglicherweise Daten für die langfristige Einschätzung eines Impfstoffs. Das betrifft Fragen der Sicherheit, aber auch, wie lange der Impfschutz anhält und ob die Impfung eine Infektion oder nur die Krankheit verhindert.

»Es ist ein echtes Dilemma bei der Entwicklung von Impfstoffen«, sagt Klaus Stöhr, der früher das Impfstoffdesign beim Pharmaunternehmen Novartis in Cambridge, Massachusetts, leitete und jetzt im Ruhestand ist. Dennoch ist Stöhr der Ansicht, dass der Impfstoff eine Notfallzulassung erhalten sollte, da seine Wirksamkeit nachgewiesen ist und ein dringender Bedarf besteht.

»Es ist ein echtes Dilemma bei der Entwicklung von Impfstoffen«(Klaus Stöhr, früherer Leiter des Impfstoffdesigns bei Novartis)

Eine solche Konkurrenz zwischen einer klinischen Studie an einem Impfstoff und dessen Einsatz im Notfall ist für die Impfstoffentwicklung neu. Erst im November hat die Weltgesundheitsorganisation zum allerersten Mal einen Impfstoff für den Notfalleinsatz zugelassen: für eine noch in der Erprobung befindliche Impfung gegen einen Typ des Poliovirus, der sich in der südlichen Hemisphäre ausbreitet. Phase-III-Studien für diesen Impfstoff haben jedoch noch nicht begonnen.

Die Hersteller eines der Covid-19-Impfstoffe, Pfizer und BioNTech, haben am 20. November einen Antrag auf eine Notfallgenehmigung (emergency use authorization, EUA) bei der Lebensmittel- und Medikamentenbehörde der USA (FDA) eingereicht. Nach den Regeln der FDA für Covid-19-Impfstoffe können Unternehmen eine EUA beantragen, wenn die Hälfte der Studienteilnehmer (im Fall von Pfizer die Hälfte von 43 000 Personen) nach ihrer letzten Dosis des Impfstoffs zwei Monate lang beobachtet worden ist. Pfizer-BioNTech hat diesen Meilenstein bereits erreicht; Moderna mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, teilte mit, diesen Meilenstein für seine Studie mit 30 000 Teilnehmern bald zu erreichen. Auch das Unternehmen werde dann eine EUA beantragen.

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Die FDA kündigte an, dass ihr Beratungsausschuss für Impfstoffe am 10. Dezember tagen wird. Der Ausschuss wird die Daten der Firmen bewerten und entscheiden, ob die Impfstoffe sicher und wirksam genug für eine eingeschränkte Anwendung sind. Viele Fachleute erwarten, dass die Zulassungen erteilt werden. Sobald ein Impfstoff genehmigt ist, wird für die USA ein Ausschuss der US-Seuchenschutzbehörde (CDC) bestimmen, welche Gruppen als erste für eine Impfung in Frage kommen – vermutlich Hochrisikogruppen wie ältere Menschen, Menschen mit Krankheiten wie Diabetes, die sie anfälliger für Covid-19 machen, und Mitarbeiter des Gesundheitswesens.

»Es ist eine Frage der Ethik«(Paul Offit, Impfstoffforscher)

Der frühzeitige Einsatz der Impfstoffe in Hochrisikogruppen werde mit ziemlicher Sicherheit Leben retten, sagt Jerome Kim, Generaldirektor des Internationalen Impfstoffinstituts in Seoul. Die Impfstoffe würden jedoch erst seit ein paar Monaten getestet, so dass es noch zu früh sei, um zu wissen, wie lange sie wirksam sein werden.

Studienteilnehmer wissen in der Regel nicht, ob sie den Impfstoff oder ein Placebo erhalten haben. Doch sobald sich ein Impfstoff als wirksam erwiesen hat, sei es aus ethischer Sicht schwierig, die Teilnehmer zu bitten, ungeschützt in der Placebo-Gruppe zu bleiben, sagt Paul Offit, Impfstoffforscher am Children's Hospital of Philadelphia in Pennsylvania. »Es ist eine Frage der Ethik.«

Am 10. November hat Pfizer deswegen einen Brief an die Teilnehmer seiner Studie geschickt. In dem heißt es, das Unternehmen suche nach Möglichkeiten, interessierten Teilnehmern der Placebo-Gruppe, die die Kriterien für den Notfallzugang erfüllen, den Wechsel in die Impfstoff-Gruppe der Studie zu ermöglichen. Ein Sprecher teilte mit, dass das Unternehmen »eine ethische Verantwortung habe, alle Studienteilnehmer über die Verfügbarkeit eines für den Notfall zugelassenen Impfstoffs zu informieren«.

Wer bleibt noch in der Kontrollgruppe?

»Nature« interviewte dazu etwa ein Dutzend Teilnehmer aus den Pfizer-BioNTech- und Moderna-Studien. Die meisten gaben an, den Impfstoff zu bevorzugen, wenn sie erfahren würden, dass sie ein Placebo erhalten haben. »Ein Grund für meine Teilnahme war mein Verständnis, dass der Standard für verblindete Studien darin besteht, die Verblindung aufzuheben, wenn der Impfstoff hochwirksam ist, und allen Gruppen den Impfstoff anzubieten«, sagt Emma Bernay, eine Probandin der Moderna-Studie aus Cincinnati, USA.

Wenn jedoch zu viele Menschen überwechseln, seien die Kontrollgruppen womöglich zu klein, um statistisch signifikante Ergebnisse für die langfristige Erforschung der Impfstoffe zu erzielen, sagt Stöhr. Es bestehe auch das Risiko, dass Menschen aus anderen Studien als den Pfizer-BioNTech- und Moderna-Studien aussteigen: Sie könnten sich dann im Rahmen der Notfallbestimmungen impfen lassen, sagt Larry Corey, ein Impfstoffwissenschaftler am Fred Hutchinson Research Center in Seattle, Washington.

Laut dem Pfizer-Sprecher wird das Unternehmen mit der FDA besprechen, wie es Daten sammeln wird, um die Sicherheit und Wirksamkeit umfassend zu messen, wenn die Teilnehmer überwechseln. Der Plan des Unternehmens für klinische Studien sieht vor, die Teilnehmer zwei Jahre lang nach ihrer letzten Impfstoffdosis zu untersuchen.

»Ich bin zu 200 Prozent sicher, dass eine Notfallzulassung die Studie beeinflussen wird«(Eduardo Spitzer, wissenschaftlicher Leiter des Labors Elea Phoenix)

Andere Entwickler von Covid-19-Impfstoffen setzen sich ebenfalls mit diesen Fragen auseinander. Eduardo Spitzer, der wissenschaftliche Leiter des Labors Elea Phoenix in Buenos Aires, das in Argentinien Versuche mit einem chinesischen Impfstoff von Sinopharm in Peking durchführt, ist sich sicher, dass das Land ein Impfprogramm für den Notfall starten wird. Dann könnten Ärzte, Krankenschwestern und andere wichtige Arbeitskräfte, von denen viele an der Studie teilgenommen haben, Pflichtimpfungen erhalten und somit nicht mehr für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen. Andere Teilnehmer der Placebo-Gruppe könnten aus der Studie ausscheiden, um eine Impfung zu erhalten. »Ich bin zu 200 Prozent sicher, dass eine EUA die Studie beeinflussen wird«, sagt Spitzer.

Es gibt Möglichkeiten, mit solchen Unterbrechungen umzugehen, ohne das Studienergebnis zu gefährden, sagt Kathleen Neuzil, Direktorin des Center for Vaccine Development and Global Health an der University of Maryland. Sie ist zudem Vorsitzende des Covid-19 Prevention Trials Network der Nationalen Gesundheitsinstitute der USA (NIH), das klinische Studien für Unternehmen wie Pfizer und Moderna organisiert. Teilnehmer, die anfänglich ein Placebo erhielten, sich dann aber für den Impfstoff entschieden haben, könnten als separate Gruppe beobachtet werden. Zwischen diesen Gruppen könnte man die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs vergleichen. Neuzil war ähnlich vorgegangen, als sie den ersten Gürtelrose-Impfstoff untersucht hatte.

Die Unternehmen könnten die Freiwilligen auch bitten, in der Studie zu bleiben und die Impfung zu erhalten, sobald die Studie abgeschlossen ist, sagt Corey. Christian Smerz aus Houston, Texas, ein Teilnehmer der Pfizer-Studie, sagte gegenüber »Nature«, dass er die Bedeutung der Placebo-Gruppe für weitere Tests verstehe und erwägen würde, in der Studie zu bleiben.

»Wir können nicht das Beste aus beiden Welten haben«(Eng Eong Ooi, Forscher für Infektionskrankheiten)

Unternehmen und Aufsichtsbehörden können auch Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten über Personen in den Hochrisikogruppen sammeln, die sich für den Impfstoff entscheiden, sagt Eng Eong Ooi, ein Forscher für Infektionskrankheiten an der Duke-NUS Medical School in Singapur. Solche Daten sind allerdings möglicherweise verzerrt, weil sie nicht mit den Daten einer Kontrollgruppe verglichen werden können. Dennoch können sie nützliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit liefern. »Wir können nicht das Beste aus beiden Welten haben. Die Welt ist auf das angewiesen, was wir jetzt haben«, sagt Ooi.

Doch sobald ein Covid-19-Impfstoff die Notfallzulassung erhält, werden die Versuche für nachfolgende Impfstoffe komplizierter, sagt Ooi. Er entwickelt einen Impfstoff, der sich in der frühen Erprobungsphase befindet. Unternehmen, die neue Studien beginnen, müssen nachweisen, dass ihre Impfstoffe besser sind als die, die eine Notfallzulassung erhalten haben. Das mache die Studien teurer. »Jeder zugelassene Impfstoff, und sei es auch nur für den Einsatz in Notfällen, wird verändern, wie künftige Impfstoffe auf den Markt kommen«, sagt er.

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