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Novavax: Wie proteinbasierte Corona-Impfstoffe die Pandemie verändern könnten

Proteinimpfstoffe sind im Kommen. Novavax hat für sein Mittel nun die Marktzulassung in der EU beantragt. Sind solche Corona-Vakzine sicherer als mRNA- und Vektorimpfstoffe?
Eine Frau vor einem Graffiti im Zentrum von Athen, Griechenland, am 4. November 2021.

Die Amerikanerin Pamela Sherry würde sich gerne gegen Covid-19 impfen lassen. Aber sie hat es bisher aufgeschoben. »Ich glaube an die Wirkung von Impfstoffen«, sagt sie. »Ich möchte mich schützen.« Da sie jedoch zu akuten Immunreaktionen neigt und Probleme mit ihrem Blutkreislauf hat, äußert sie Bedenken gegenüber den in ihrem Heimatland verfügbaren Impfungen, die auf Boten-RNA (mRNA) oder viraler Vektortechnologie basieren. Obwohl die Mittel für die allermeisten Menschen unbedenklich sind, kann es zu extrem seltenen, aber potenziell schwer wiegenden Nebenwirkungen kommen, darunter Herzmuskelentzündungen und Blutgerinnsel.

Sherry, die in Texas ein Schreibwarengeschäft betreibt, wartet also auf eine größere Auswahl an Impfstoffen gegen Covid-19 – vor allem hofft sie auf eine Variante aus aufgereinigten Proteinen. Im Gegensatz zu den relativ neuen Techniken auf mRNA- und Vektorbasis kommen Proteinimpfstoffe seit Jahrzehnten zum Schutz vor Hepatitis, Gürtelrose und anderen Virusinfektionen zum Einsatz. Sie lösen eine schützende Immunreaktion aus, indem sie den Körperzellen die fremden Virusproteine zusammen mit immunstimulierenden Hilfsstoffen präsentieren. Der Körper muss also nicht erst einen genetischen Code ablesen, um die Proteine selbst herzustellen.

Noch werden Proteinimpfstoffe gegen Covid-19 kaum eingesetzt, aber die bisherigen Ergebnisse aus den klinischen Studien sehen viel versprechend aus. Sie zeigen einen guten Schutz bei gleichzeitig weniger Nebenwirkungen als bei den neuartigen Vakzinen. Wenn eine solche Impfung zur Verfügung stünde, »würde ich mich sofort impfen lassen«, sagt Sherry.

Die Zeit des Wartens könnte bald vorbei sein. Nach monatelangen Rückschlägen bei der Qualitätskontrolle und Verzögerungen bei der Herstellung sind die Verantwortlichen des US-amerikanischen Biotechnologieunternehmens Novavax in Gaithersburg, Maryland, kurz davor, den lang erwarteten Antrag für ihren proteinbasierten Impfstoff bei den amerikanischen Arzneimittelbehörden einzureichen. In der EU hat die Firma eine Marktzulassung bereits beantragt. Das teilte die zuständige europäische Arzneimittelbehörde EMA am 16. November mit. Ein Expertenteam werde nun die Daten des Herstellers prüfen und Risiken gegen Nutzen abwägen. Eine Entscheidung wird in einigen Wochen erwartet, berichtete die EMA weiter.

Bereits am 1. November 2021 erteilte Indonesien dem Impfstoff des Unternehmens die erste Notfallgenehmigung. Darüber hinaus wurden etliche Anträge bei weiteren Regierungsbehörden eingereicht, etwa in Australien, Kanada und Großbritannien.

In der Zwischenzeit sind zwei Impfstoffhersteller in Asien – Clover Biopharmaceuticals mit Sitz in Chengdu, China, und Biological E in Hyderabad, Indien – ebenfalls auf bestem Wege, in den kommenden Wochen und Monaten Anträge bei verschiedenen nationalen Zulassungsbehörden einzureichen.

Impflücke schließen

Einige Länder der Welt, darunter Kuba und Taiwan, nutzen sogar schon eigens hergestellte Proteinvakzine für ihre nationalen Impfbemühungen. Eine Zulassungswelle weiterer solcher Produkte könnte die Ängste von Impfverweigerern wie Sherry zerstreuen oder Auffrischungsimpfkampagnen unterstützen. Besonders aber könnten die Proteinimpfungen dazu beitragen, eine Lücke in der globalen Pandemiebekämpfung zu schließen. Bislang wurden weniger als sechs Prozent der Menschen in einkommensschwachen Ländern gegen Covid-19 geimpft. Impfstoffe auf Proteinbasis sind kostengünstiger herzustellen und haben Vorteile in der Logistik, da sie in der Regel nicht so stark gekühlt werden müssen.

»Die Welt braucht diese proteinbasierten Impfstoffe, um die gefährdeten Bevölkerungsgruppen zu erreichen«, sagt Nick Jackson, Leiter für Programme und innovative Technologien bei der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, einer weltweiten Allianz zur Erforschung und Entwicklung neuer Impfstoffe als Schutz gegen eventuelle neue Viruserkrankungen. Insgesamt hat die Allianz bereits mehr als eine Milliarde US-Dollar in die Entwicklung fünf proteinbasierter Covid-19-Impfstoffe investiert. Der größte Anteil entfiel auf Produkte von Clover, Novavax und SK Bioscience in Seongnam, Südkorea. »Proteinimpfstoffe werden eine neue Ära der Covid-19-Immunisierung einläuten«, glaubt Jackson.

Die Entwicklung dauert länger

Schon in den ersten Tagen der Pandemiebekämpfung rechneten die Forscher damit, dass die Entwicklung von Impfstoffen auf Proteinbasis langsamer vonstattengehen würde als die anderer Impfstofftechnologien. Die meisten proteinbasierten Impfstoffe, die derzeit getestet werden, basieren auf Versionen des Spike-Proteins von Sars-CoV-2, das dem Virus hilft, in die Körperzellen einzudringen. Mit gentechnisch veränderten Zellen von Säugetieren, Insekten oder Mikroben können die Unternehmen zwar solche aufgereinigten Proteine in großem Maßstab herstellen. Aber der Prozess umfasst zahlreiche Schritte, die jeweils einzeln optimiert werden müssen. Diese Methoden seien von Haus aus langsam, sagt Christian Mandl, Berater für Impfstoffentwicklung.

Abgesehen von den erwarteten Verzögerungen sind den Impfstoffherstellern auch vermeidbare Fehler unterlaufen. Als sich beispielsweise die Pharmariesen Sanofi und GlaxoSmithKline (GSK) für ein Proteinimpfstoffprojekt zusammenschlossen, erwarteten außen stehende Beobachter, dass die klinische Entwicklung nun mit großen Schritten voranschreiten würde. Doch die Unternehmen benutzten zunächst fehlerhafte Reagenzien, um ihr Produkt zu charakterisieren. Dies führte zu einer fehlerhaften Dosierung: Die ersten Studienteilnehmer erhielten eine fünfmal so große Menge wie eigentlich geplant. Dieser Fehler kostete rund fünf Monate Entwicklungszeit, da die Sondierungsstudie wiederholt werden musste, um die optimale Dosis für die späteren Tests zu finden. Jetzt endlich befindet sich der proteinbasierte Impfstoff in einer Phase-III-Studie. Diese hat Ende Mai begonnen und umfasst tausende Teilnehmer aus Afrika, Asien und Lateinamerika.

Die groß angelegten Untersuchungen von Novavax und Clover haben dagegen Daten geliefert. Laut einer noch ungeprüften Vorabveröffentlichung von Oktober 2021 bot die Novavax-Impfung einen Schutz von mehr als 90 Prozent gegen eine symptomatische Covid-19-Erkrankung in einer Studie mit 30 000 Personen. Die Untersuchung wurde bereits Anfang 2021 abgeschlossen – also bevor die Delta-Variante aufkam und eher mildere Formen des Virus im Umlauf waren.

Clover meldete dagegen eine etwas niedrigere Wirksamkeit für seinen proteinbasierten Impfstoff: einen Schutz von 67 Prozent vor symptomatischem Covid-19 jeglichen Schweregrads. Doch diese Zahl ist wahrscheinlich zu niedrig angesetzt, weil der Impfstoff an Populationen getestet wurde, die mit ansteckenderen Stämmen von Sars-CoV-2 zu kämpfen hatten, darunter die Delta- und Mu-Varianten. Beide Impfstoffe lösten Antikörperkonzentrationen aus, die mit denen von den wirksamsten mRNA-Impfungen vergleichbar sind. Die Ergebnisse würden also zeigen, dass die Herstellung von Covid-19-Impfstoffen unter Verwendung von Proteinen »kein minderwertiger Ansatz ist, nur weil es länger gedauert hat«, sagt Ryan Spencer, Geschäftsführer von Dynavax Technologies in Emeryville, Kalifornien. Sein Unternehmen stellt den Hilfsstoff, ein so genanntes Adjuvans, für den Clover-Impfstoff her.

Wie tödlich ist das Coronavirus? Was ist über die Fälle in Deutschland bekannt? Wie kann ich mich vor Sars-CoV-2 schützen? Diese Fragen und mehr beantworten wir in unseren FAQ. Ausführliche Antworten zur Delta-Variante lesen Sie hier. Mehr zum Thema lesen Sie auf unserer Schwerpunktseite »Wie das Coronavirus die Welt verändert«. Die weltweite Berichterstattung von »Scientific American«, »Spektrum der Wissenschaft« und anderen internationalen Ausgaben haben wir zudem auf einer Seite zusammengefasst.

Offenbar weniger Nebenwirkungen als mRNA-Impfstoffe

Sicher sind die Impfungen offenbar auch. Keiner der etwa 50 proteinbasierten Covid-19-Impfstoffe, die derzeit klinische Tests durchlaufen, rief schwere Nebenwirkungen hervor. Selbst viele derjenigen Reaktionen, die typischerweise bei Impfungen mit mRNA oder viralen Vektoren auftreten  – darunter Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Schüttelfrost  – kamen bei den proteinbasierten Alternativen weit weniger häufig vor. In klinischen Studien des Impfstoffs der taiwanesischen Medigen Vaccine Biologics Corporation in Taipeh City bekam etwa weit weniger als ein Prozent der Personen Fieber.

»Das Sicherheitsprofil ist dem von Grippeimpfstoffen sehr ähnlich«, sagt Szu-Min Hsieh, Spezialist für Infektionskrankheiten am National Taiwan University Hospital in Taipeh, der zusammen mit Kollegen im Oktober 2021 die Ergebnisse der Phase-II-Studie veröffentlichte. »Vielen Menschen könnte das ihre Sorgen nehmen«, denkt Cindy Gay hinzu, eine Ärztin für Infektionskrankheiten an der US-amerikanische University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill, die die Tests des Novavax-Impfstoffs mit leitete.

Unterschiede im Design

Selbst wenn einer der Impfstoff auf Proteinbasis Erfolg haben sollte – sowohl in Bezug auf seine Wirksamkeit als auch in Bezug auf die Akzeptanz – gibt es keinen Grund anzunehmen, dass alle derartigen Vakzine gleichermaßen erfolgreich sein werden.

Einerseits ist die Form des verwendeten Spike-Proteins von Produkt zu Produkt sehr unterschiedlich: Einige verwenden Einzelproteine, andere Dreiergruppen, einige nutzen das komplette Spike-Protein, andere nur ein Fragment. Manche Proteine schwimmen frei im Wasser, andere sind in Nanopartikeln verpackt. Andererseits werden die Proteine auch mit verschiedenen Zelltypen hergestellt. Novavax und Sanofi/GSK verwenden zur Synthese die Zellen einer Mottenraupe (Spodoptera frugiperda); Clover und Medigen setzen auf Eizellen von Hamstern, die in der Biotechnologiebranche häufig zur Produktion therapeutischer Antikörper genutzt werden. Außerdem setzen die Hersteller ganz unterschiedliche Adjuvanzien zu, die das Immunsystem auf jeweils eigene Art und Weise stimulieren und zu unterschiedlichen Impfstoffreaktionen führen können.

All dies könnte sich in unterschiedlichen Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofilen niederschlagen, sagt Thomas Breuer, Chief Global Health Officer bei GSK. »Ich kann mir vorstellen, dass es Unterschiede geben wird«, sagt er. »Aber erst die Ergebnisse der Phase-III-Studien werden endgültige Antworten liefern.«

Falls die Ergebnisse der Tests weiterhin positiv ausfallen, könnten die Impfstoffe auch Auffrischungsimpfprogramme in wohlhabenden Ländern unterstützen. Zwar werden dort mRNA-Impfstoffe bereits als Booster verabreicht, Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit könnten aber dazu führen, dass die Menschen lieber auf proteinbasierte Impfungen zurückgreifen, sobald diese verfügbar sind. Außerdem hätten Studien gezeigt, dass eine kombinierte Strategie – bei der nach der ersten Impfung ein anderer Covid-19-Impfstoff verabreicht wird – sehr wirksam vor der Erkrankung schütze, sagt John Mascola, Direktor des Vaccine Research Center am US-amerikanischen National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Man bräuchte aber erst Daten aus klinischen Studien, die bestätigen, dass eine solche proteinbasierte Auffrischungsbehandlung ähnlich sicher und wirksam ist wie die bisherigen, findet Mascola. Gleichwohl gehen er und auch andere davon aus, dass dem so sein wird. Erste Studien zur Bewertung eines solchen Booster-Ansatzes laufen bereits.

Gegen die Verteilungsungerechtigkeit

Sind die Proteinimpfungen erst einmal zugelassen, dürften sie schnell die Versorgungsengpässe in armen Ländern beseitigen. Novavax und Clover haben sich beispielsweise verpflichtet, im nächsten Jahr Hunderte von Millionen Dosen ihrer Impfstoffe an COVAX zu spenden, eine Initiative der WHO zur weltweiten Verteilung von Impfstoffen. Ein gerechter Zugang zu Covid-19-Impfstoffen ließe sich vor allem erreichen, indem die betroffenen Länder ihren Eigenbedarf an Impfstoff vor Ort produzieren. Damit dies gelingt, sollte man nach einfachen, kostengünstigen Produktionssystemen suchen, die Hersteller in weniger wohlhabenden Ländern einfach umsetzen können, sagt Christopher Love, Chemieingenieur am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, USA.

Das Unternehmen Biological E nutzt zur Herstellung des Impfstoffs bereits ein vergleichsweise einfaches, auf Hefe basierendes System, das vom Baylor College of Medicine in Houston, Texas, lizenziert wurde. Laut Maria Elena Bottazzi, einer Virologin am Baylor College of Medicine, die an der Entwicklung des Produkts mitgewirkt hat, ist es »wahrscheinlich der am einfachsten und billigsten zu skalierende« Covid-19-Impfstoff unter den bereits zugelassenen und derer, die kurz davor stünden.

In den ersten Tagen der Covid-19-Krise boten Impfstoffplattformen wie die mRNA den Vorteil der Schnelligkeit, sagt Ralf Clemens, ein langjähriger Kenner der Impfstoffindustrie und wissenschaftlicher Berater von Clover. Aber sobald die proteinbasierten Impfstoffen so weit sind, werden sie viel mehr zu bieten haben, sagt er. Er glaubt sogar, dass sie sich auf lange Sicht im Kampf gegen das Coronavirus durchsetzen werden.

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