Herr Hardy, herzlichen Glückwunsch zum Hartwig-Piepenbrock-DZNE-Preis, den Sie pünktlich am Welt-Alzheimertag überreicht bekommen haben. Sie werden damit für Ihre langjährige Forschungsarbeit über die alzheimersche Erkrankung geehrt. Was hatte Sie am Anfang Ihrer Karriere eigentlich gerade an diesem Feld gereizt?

John Hardy: Nun, ich wollte immer schon in der Hirnforschung arbeiten und hatte mich noch während des Studiums mit einem Projekt über die Neurobiochemie bei Depressionen beschäftigt. Zur Alzheimerforschung bin ich dann aber irgendwie auch per Zufall gekommen: Während meiner Doktorarbeit hatten ich und der Postdoc Peter Dodd zu unserer Überraschung entdeckt, dass wir aus dem Hirngewebe von gerade Verstorbenen stoffwechselaktive Neurone isolieren können; und das sogar noch 24 Stunden nach dem Tod. Das verhalf mir dann zu einer Stelle in Newcastle upon Tyne: Die Perrys arbeiteten hier, sie hatten damals auch schon den Cholinmangel aufgedeckt, der bei Alzheimerpatienten auftritt. So kam ich in das Forschungsfeld. Später, nachdem mich Bengt Winblad von der Brain Bank des Karolinska-Instituts angestellt hat, bin ich schließlich ernsthaft hängen geblieben.

Sie und die Kollegen haben in den 1990er Jahren die Amyloid-Hypothese ausgearbeitet und außerdem die Mutationen im APP-Gen beschrieben, die für die erbliche, früh einsetzende familiäre Form der Alzheimerkrankheit charakteristisch sind. Seit damals hat sich das Feld enorm entwickelt. Gab es vielleicht einmal eine Erkenntnis, die Ihren eigenen Blickwinkel nochmals verändert hat?

John Hardy: Zunächst: Ich sehe mich ehrlich gesagt gar nicht als Urheber der Amyloid-Hypothese. Ich hatte Genetik gewählt, weil sie ohne Hypothesen auskommt: Du suchst einfach ein Gen, und das verrät dir dann, welche der verschiedenen sich widersprechenden Hypothesen stimmt, wenn überhaupt eine. Forscher wie George Glenner, Konrad Bayreuther und Colin Masters hatten sich mit Amyloid beschäftigt, weil sie es als irgendwie zentral ansahen, und andere beleuchteten andere Seiten der Krankheit. Als wir dann die Amyloid-Mutation gefunden haben, sah ich mich berechtigt, als Schiedsrichter zu entscheiden, wer Recht hat. Also sagte ich: "Amyloid". Erst später haben dann weitere genetische Erkenntnisse – etwa die Entdeckung der Presenelin- und der Tau-Mutation bei frontotemporaler Demenz – diese Entscheidung gerechtfertigt.

Mit zunehmendem Verständnis der Alzheimererkrankung haben dann sehr bald viele Forscher und Pharmaunternehmen versucht, Medikamente zu entwickeln – etwa mit dem Ziel, die Amyloidplaques im Hirn aufzulösen oder zu verhindern. Daran sind sie jahrelang frustrierend gescheitert. Was ist schiefgelaufen? War man, im Rückblick, zu optimistisch gewesen?

John Hardy: Wir schätzen wohl generell zu optimistisch ein, wie weit der Weg von der genetischen Entdeckung bis zur wirksamen Therapie tatsächlich ist. Das gilt nicht nur für die Alzheimerdemenz, sondern ganz allgemein: Jetzt sind es bald 30 Jahre, seit wir die Genveränderungen bei Mukoviszidose oder der Duchenne-Muskeldystrophie aufgedeckt haben, und bei beiden steckt eine Gentherapie noch in den Anfängen. Bei der Alzheimerkrankheit hat aber zusätzlich der Druck, eine Therapie entwickeln zu wollen, bei mancher Richtungsentscheidung den Versuch forciert, eigentlich nicht akzeptable Abkürzungen einzuschlagen. In Großbritannien wollte Martin Rossor zum Beispiel schon 1992 Familien für systematische Medikamententest rekrutieren, aber dann dachte man, das würde viel zu lange dauern. Das Ende vom Lied war dann, dass genau dasselbe – als Dian-Studie – in St. Louis erst so um 2004 herum begann. Es gab aber auch fehlgeschlagene Tests von Wirkstoffen, die gar nicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringen konnten – alles, weil Forscher möglichst schnell sein wollten und notwendige Voruntersuchungen schlicht weggelassen haben.

Gerade erst diesen Sommer machten dann doch Ergebnisse aus kleineren Studien wieder Hoffnung: Mit dem richtigen Timing scheinen etwa die Wirkstoffe Solanezumab and Aducanumab auf Amyloidplaques zu wirken. Andere Forscher vermuten trotzdem, dass die komplexe Krankheit Alzheimerdemenz nur schwer in den Griff zu bekommen ist und die Medikamentenentwicklung ähnlich schwierig sein dürfte wie etwa bei Krebs. Können Betroffene sich Hoffnung machen – oder ist es auch hier zu optimistisch, auf baldige Erfolge zu hoffen?

John Hardy: Für zu optimistisch halte ich das nicht – ich persönlich würde mich als vorsichtig optimistisch bezeichnen. Ich vermute, dass am Ende eine Anti-Amyloid-Therapie günstige Wirkung zeigen wird, wir werden aber auch nach anderen Ansätzen weiter Ausschau halten müssen. Bei allen komplexen Erkrankungen, etwa Diabetes, entpuppen sich verschiedene gleichzeitig eingesetzte Medikamente als am wirksamsten. Ganz ähnlich wird das am Ende auch bei der Alzheimerdemenz sein – und Anti-Amyloide werden erst einmal wesentlicher Bestandteil eines solchen Cocktails sein.

"Ich persönlich würde mich als vorsichtig optimistisch bezeichnen"John Hardy

Es kursieren eine ganze Reihe von ernst zu nehmenden und eher bizarren Theorien über Faktoren, die womöglich verschiedene Formen der Demenz auslösen (etwa Aluminiumvergiftungen, ein herunterregulierter Glukosestoffwechsel oder die Spätfolge von Gehirnerschütterungen). Spekulieren Sie doch mal: Hinter welcher Theorie könnte ein Körnchen Wahrheit stecken?

John Hardy: Ich finde zwei Bereiche recht spannend. Zum einen die Gehirnerschütterungen. Irgendeinen Einfluss auf die Entwicklung der Krankheit haben sie sicherlich – wie entscheidend der ist, bleibt aber unklar. Sorgen sie eher für 0,1 oder für 20 Prozent aller Alzheimerfälle? Auf dem Gebiet wird gerade viel geforscht, man untersucht etwa die Schädeltraumata von Football-Spielern und Boxern und ob sie mit der Ausbreitung der Krankheit in Bezug stehen. Zum Beispiel mit den Arbeiten von Matthias Jucker ist diese wirklich ziemlich spannende Frage jetzt wieder völlig offen. Wenn ich heute nochmal ein Labor aufmachen würde, würde ich auf diesem Gebiet einsteigen.

Wie sehen Sie die Zukunft der Alzheimerforschung – können wir vielleicht eine große abschließende Alzheimertheorie erwarten? Eine, bei der dann das Zusammenspiel der Tau-Fibrillen und der Amyloid-beta-Plaques erklärt wird, über deren Bedeutung für die Krankheit sich die Verfechter der beiden Lager – die "Baptisten" und "Tauisten" – lange uneins waren?

John Hardy: Ha! Ich bin ja sogar der Papst der "Baptisten" genannt worden – und das, obwohl ich viel länger an Tau geforscht habe. Ich glaube, dass diese Trennung aber eigentlich schon überwunden ist: Das Geschehen beginnt mit Amyloid; Tau ist dann aber entscheidender für das Absterben der Zellen.

Vor auch schon einem Jahrzehnt haben unsere "Nature"-Kollegen Sie in einem Porträt mit den Worten zitiert, Sie seien – bezüglich der Verteidigung der Amyloid-Hypothese – "müde, immer wieder und wieder dieselbe Debatte austragen zu müssen. Ich mag diese Leier nicht mehr anstimmen, ich hätte eigentlich noch andere Schallplatten im Angebot." Was ist denn nach all der Zeit Ihr Lieblingsstück im aktuellen Repertoire?

John Hardy: Oh ja, ich erinnere mich an die Aussage. Ich bin recht stolz auf unsere Parkinsongenetik-Ergebnisse, die Andy Singleton verantwortet, und richtig stolz auf die Genexpressionsstudien von Mina Ryten. Am meisten wissenschaftliches Vergnügen hat mir zuletzt das Suchen und Finden von TREM2 bei Alzheimer gemacht, zusammen mit Rita Guerreiros. Das war erst mal toll, weil es die erste Entdeckung aus einer Exom-Sequenzierung war, und dann auch wirklich fruchtbar, weil wir erst dadurch die Rolle von Entzündungsreaktionen im Lauf der Erkrankung so viel besser einordnen konnten.