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Rheuma: Neuer Zelltyp sagt Schübe voraus

Forscher wollen einen neuen Zelltyp entdeckt haben, der einen Rheumaschub ankündigt. Vielleicht kann man die schmerzhaften Entzündungen so künftig ganz verhindern.
Rheumatoide Arthritis fängt oft in den Finger- oder Zehengelenken anLaden...

Menschen, die an rheumatoider Arthritis erkrankt sind, werden in unregelmäßigen Abständen von Schüben geplagt, die ihr Wohlbefinden und ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Wüsste man, wann ein solcher Schub kommt, so könnte man rechtzeitig Medikamente einnehmen und ihn damit verhindern. Dieses Ziel verfolgt ein Team um die Medizinerin Dana Orange und den Neurowissenschaftler Robert Darnell von der Rockefeller University in New York. Es hat die Blutproben von Rheumapatienten vor, während und nach ihren Schüben untersucht – und darin einen neuen Zelltyp entdeckt. Dieser kündigt einen Schub offenbar eine Woche vorher an, schreibt das Team nun im »New England Journal of Medicine«.

Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung

Umgangssprachlich fällt eine ganze Reihe von Beschwerden unter den Begriff Rheuma oder rheumatische Erkrankungen. Dazu gehören beispielsweise Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen, aber auch Stoffwechselkrankheiten, die sich auf den Bewegungsapparat auswirken wie zum Beispiel Gicht. Bei der eigentlichen rheumatoiden Arthritis handelt es sich jedoch um eine Autoimmunerkrankung. Das bedeutet: Das Immunsystem eines Menschen, das eigentlich Krankheitserreger abwehren soll, greift fälschlicherweise gesundes, körpereigenes Gewebe an – zum Beispiel die Gelenke. Die Folge ist eine Entzündung. Dabei schwellen die Gelenke an und werden druckempfindlich. Das schränkt die Beweglichkeit der Personen stark ein. Schmerzen treten aber nicht nur unter Belastung, sondern auch in Ruhe auf. Darin liegt ein wesentlicher Unterschied zur Arthrose: Hierbei handelt es sich nicht um eine Entzündung, sondern um einen übermäßigen Verschleiß der Gelenke, die Schmerzen sind meist bewegungsabhängig.

Typischerweise erkranken Menschen in einem Alter zwischen 50 und 70 Jahren an rheumatoider Arthritis. Prinzipiell kann die Krankheit jedoch in jedem Lebensalter – selbst bei Kindern und Jugendlichen – auftreten. Laut der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie ist hier zu Lande etwa ein Prozent der erwachsenen Bevölkerung erkrankt, das entspricht rund 550 000 Menschen. Wie bei vielen Autoimmunerkrankungen sind Frauen häufiger betroffen als Männer.

Die Symptome treten meist in Schüben auf, die mehrere Wochen bis mehrere Monate dauern. Dazwischen sind die Patienten weitgehend beschwerdefrei. Unbehandelt können die Prozesse, die in den akuten Phasen der Krankheit ablaufen, die Gelenke zerstören: Die entzündete Gelenkinnenhaut wuchert in den Knorpel und den benachbarten Knochen hinein. Das verformt das Gelenk und macht es steif. Was einen Rheumaschub auslöst, ist nicht bekannt. Der Rhythmus ist von Mensch zu Mensch verschieden und lässt sich kaum vorhersagen.

Was ist die Ursache von rheumatoider Arthritis?

Was die Krankheit verursacht, ist bis heute nicht bekannt. Vermutlich spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. So haben Menschen, die bestimmte Veränderungen in den so genannten HLA-Genen (für englisch: human leukocyte antigen) haben, ein erhöhtes Risiko für verschiedene Formen von Arthritis sowie andere Autoimmunerkrankung. Das liegt vermutlich daran, dass ihr Körper jene Proteine, für die diese Gene die Bauanleitung liefern, irrtümlicherweise als fremd einstuft. HLA-Proteine befinden sich an der Oberfläche all unserer Körperzellen, also auch in den Gelenken. Viren und Bakterien stehen ebenfalls im Verdacht, die Krankheit auszulösen. Zudem begünstigen offenbar Rauchen und Übergewicht den Ausbruch von rheumatoider Arthritis. Diese Patienten sprechen oftmals schlechter auf Medikamente an.

Das war zumindest bisher Stand der Dinge. So schreibt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie in ihrer aktuellen Leitlinie zur Therapie von rheumatoider Arthritis: »Es gibt keine in der alltäglichen Praxis etablierten und anwendbaren Biomarker, die eine Individualisierung auf Patientenebene erlauben.« Das macht es Ärzten schwer, ein passendes Behandlungskonzept zu erarbeiten. Schließlich können sie nicht jeden Patienten pausenlos beobachten und nach seinen Symptomen fragen. Das Team um Orange und Darnell überlegte sich darum ein Überwachungssystem für zu Hause: Sie baten Rheumapatienten, ihre Symptome mittels standardisierter Fragebogen zu protokollieren. Außerdem sollten sie sich regelmäßig am Finger einen Tropfen Blut abnehmen und ihn ins Labor schicken.

PRIME – ein bislang unbekannter Zelltyp

Über vier Jahre hinweg kamen so Daten von 22 Patienten zusammen, darunter einem, der im Untersuchungszeitraum acht Rheumaschübe durchmachte und den Forschern fast 400 Blutproben zur Verfügung stellte. Die Forscher nahmen das Erbgut in diesen Blutproben unter die Lupe – und stellten etwas Merkwürdiges fest: In den Proben, die die Patienten ein bis zwei Wochen vor einem Schub abgegeben hatten, befanden sich RNA-Moleküle, die weder in Immun- noch in anderen Blutzellen vorkommen.

Das gefundene Erbgut ähnelte eher jenem von Knochen-, Knorpel- oder Muskelzellen und stammte wohl aus einem bislang unbekannten Zelltyp, den das Team PRIME taufte. Das steht für PRe-Inflammatory MEsenchymal (deutsch: präinflammatorische mesenchymale Zellen). Unter einer mesenchymalen Zelle versteht man eine bestimmte Art von Stammzelle, die das Potenzial hat, sich beispielsweise zu einer Knochen-, Knorpel-, Fett- oder Muskelzelle weiterzuentwickeln.

So sieht eine B-Zelle aus.Laden...
B-Zelle | Nach Kontakt mit einem Krankheiterreger können diese Zellen Antikörper produzieren, darunter auch solche, die fälschlicherweise das körpereigene Gewebe angreifen. Zudem aktivieren B-Zellen offenbar so genannte PRIME-Zellen, einen neu entdeckten Zelltyp, der an Schüben von rheumatoider Arthritis beteiligt ist.

Als es sich die Zellpopulation genauer anschaute, fiel dem Forscherteam außerdem eine verblüffende Ähnlichkeit zu einem anderen Zelltyp, den so genannten Fibroblasten, auf: PRIME-Zellen tragen offenbar dieselben Proteine an ihrer Oberfläche wie synoviale Fibroblasten. Dabei handelt es sich um eine bestimmte Sorte von Bindegewebszellen, die andere Forscher bereits in den Gelenken von Menschen mit rheumatoider Arthritis gefunden haben. Das Team um Orange und Darnell beobachtete das Auftauchen von PRIME-Zellen nun im Blut aller 22 Rheumapatienten – nicht aber in dem von gesunden Menschen.

Auf Basis der Ergebnisse vermutet die Arbeitsgruppe, dass im Blut umherschwimmende PRIME-Zellen die Vorläufer der entzündungsfördernden Fibroblasten in der Gelenkschmiere sind. Etwa zwei Wochen vor einem Rheumaschub beobachteten die Forscher außerdem einen Anstieg von bestimmten Immunzellen, so genannten B-Zellen, im Blut. Das sei nicht überraschend, sagt Studienautor Darnell. Dass diese Zellen in Menschen mit rheumatoider Arthritis autoreaktive Antikörper herstellen, die ihre Gelenke attackieren, ist seit Langem bekannt.

Wahrscheinlich, so vermutet das Team, werden PRIME-Zellen durch B-Zellen aktiviert. Die Immunzellen bringen sie offenbar dazu, aus dem Blut in die Gelenkkapsel einzumarschieren, wo sie den Entzündungsprozess in Gang setzen (siehe »Immunreaktionen, die zum Schub führen«).

Das neue Modell der ForscherLaden...
Rheumatoide Arthritis

Rheumaschub per Bluttest vorhersagen

Das Auftauchen von PRIME-Zellen würde bei einem regelmäßigen Check der im Blut enthaltenen RNA auffallen. War ein akuter Schub im Gange, so nahm die Zahl dieser Zellen wieder ab. Diese Veränderungen könnten Ärzten als Merkmal dienen, um zu erkennen, wann einem Patienten ein Schub bevorsteht, schreiben die Forscher. Dazu müssen sie ihre Untersuchungsmethode aber zunächst an mehr Patienten überprüfen. Das Team ist schon dabei, Probanden für eine solche Studie zu rekrutieren. Zudem könne der entdeckte Zelltyp vielleicht als Ansatzpunkt für neue Rheumamedikamente dienen. Dazu müsste die Rolle dieser Zellen jedoch zunächst näher untersucht werden. Schließlich übernehmen Fibroblasten im Körper wichtige Aufgaben, etwa bei der Wundheilung, so dass man sie nicht einfach stilllegen kann.

Der Rheumatologe Reinhard Voll von der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg hält die Arbeit für »sehr spannend«, ist aber »noch zurückhaltend, was die praktische Relevanz betrifft«. Die Beobachtung, dass eine bestimmte Art von Fibroblasten am Krankheitsverlauf beteiligt sein soll, sei nicht überraschend. Anhand von Mausmodellen konnten andere Rheumaforscher zeigen, dass aktivierte Fibroblasten in den Gelenken entzündungsfördernd wirken und im Krankheitsverlauf offenbar eine wichtige Rolle spielen. Bislang sei jedoch nicht klar, woher sie stammen, sagt Voll. Dass sie über das Blut in die Gelenke wandern, sei den Daten nach zwar wahrscheinlich, das Team um Orange und Darnell habe dies aber nicht eindeutig nachgewiesen.

Für dieses Modell sprechen allerdings auch die Ergebnisse anderer Forscher: Ein Team um die Rheumatologin Elena Neumann und Ulf Müller-Ladner von der Justus-Liebig-Universität Gießen pflanzte Mäusen menschliches Knorpelgewebe ein. An einer anderen Stelle spritzten die Forscher den Tieren synoviale Fibroblasten unter die Haut. Diese wanderten offenbar über die Blutbahn zu dem Knorpel-Transplantat und zerstörten es. Die Theorie, dass entzündungsfördernde Bindegewebszellen über das Blut zu unterschiedlichen Gelenken wandern, passt auch zum Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis: Die Menschen haben häufig in mehreren Gelenken Schmerzen, oft fängt es in den kleinen Finger- oder Zehengelenken an.

Je früher man die Krankheit erkennt und mit der Behandlung beginnt, desto eher kann man dadurch eine vollständige Entzündungs- und Beschwerdefreiheit erreichen. Laut Experten halbiert sich das Risiko für bleibende Gelenkschäden, wenn eine rheumatoide Arthritis innerhalb von sechs Monaten nach ihrem Ausbruch behandelt wird. Am besten sei es jedoch, man behandle die Menschen, bevor sie überhaupt krank würden, sagt Voll. Als Professor für Rheumatologie und Klinische Immunologie behandelt er viele Patienten mit rheumatoider Arthritis. Um rechtzeitig eingreifen zu können, sei es wichtig, die Krankheit besser zu verstehen. Dabei könne die neue Studie helfen. Zusammen mit weiteren Warnsignalen, etwa unerklärbaren Gelenkschmerzen und dem Vorliegen bestimmter Antikörper im Blut, könnten PRIME-Zellen vielleicht anzeigen, wenn die Krankheit kurz vor dem Ausbruch steht, spekuliert Voll. Dafür – und wie lange vorher sich die aktivierten Fibroblasten bereits nachweisen lassen – liefert die Studie allerdings noch keine Anhaltspunkte.

Die derzeitige Behandlung ist nicht optimal

An der klinischen Praxis würden die neuen Erkenntnisse so schnell nichts ändern, sagt Voll. Im Moment sei es noch zu aufwändig, regelmäßig die RNA-Profile jedes Rheumapatienten zu erheben. Die Technik dazu sei aber schon da – in ein paar Jahren wäre das also vielleicht möglich. Dann gäbe es eventuell kleine Analysegeräte für zu Hause oder der Patient schicke eine Blutprobe ins Labor und bekomme das Ergebnis am nächsten Tag an sein Smartphone gesendet, zusammen mit einer Therapieempfehlung.

Der Rheumatologe kann sich genauso vorstellen, dass regelmäßige Untersuchungen der Genexpression, wie das Team sie vorschlägt, helfen, die Dauertherapie weniger aggressiv zu gestalten und stattdessen »eins draufzugeben«, wenn ein Schub ansteht. Es gäbe schließlich schon sehr potente Medikamente, mit denen man Schübe schnell abfangen und sogar verhindern könne – sofern man sie rechtzeitig erkenne. Als Beispiel nennt er neben Glukokortikoiden, besser bekannt als Kortison, so genannte JAK-Inhibitoren. Sie hemmen Januskinasen. Das sind Enzyme, die an der Weiterleitung von Entzündungssignalen beteiligt sind. Die Wirkstoffe Baricitinib, Upadacitinib und Tofacitinib sind für die Therapie von mittelschwerer bis schwerer Arthritis bei Erwachsenen zugelassen. Laut den aktuell geltenden Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie sollen sie aber erst angewendet werden, wenn eine Behandlung mit dem Folsäure-Antagonisten Methotrexat versagt hat.

Alle genannten Wirkstoffe gehören zur Gruppe der »disease modifying anti-rheumatic drugs«, kurz DMARDs. Sie können die Krankheit zwar nicht heilen, aber ihr Fortschreiten und die damit einhergehende Schädigung der Gelenke aufhalten oder zumindest verlangsamen. Methotrexat steht den Leitlinien zufolge »im Mittelpunkt der Therapie« und wird jedem Patienten mit rheumatoider Arthritis quasi uneingeschränkt empfohlen. Das sei nicht immer sinnvoll, sagt Voll: »Die Nebenwirkungen sind oft gar nicht so ohne.« Die Patienten berichteten häufig von einer latenten Übelkeit und Müdigkeit. Zudem schlage die Behandlung nicht bei jedem Patienten an. »Bei etwa einem Drittel der Patienten können wir die Krankheit nicht ausreichend kontrollieren, obwohl sie bereits alle verfügbaren Medikamente und Kombinationen ausprobiert haben.« Dies gelte vor allem für Menschen, die schon sehr lange krank sind.

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