Mit kurzen RNA-Stücken haben Forscher die Produktion wichtiger Proteine in Tumorzellen von Hautkrebspatienten verhindert und so den medizinischen Nachweis dafür geliefert, dass die Methode der RNA-Interferenz (RNAi) nicht nur theoretisch Erfolg verspricht. Der Fortschritt gelang Mark Davis vom California Institute of Technology in Pasadena und seinen Kollegen durch den Einsatz einer Fähre aus Nanopartikeln mit Rezeptormolekülen, welche die blockierende siRNA zur Krebszellen dirigiert. Erste, noch vorläufige Analysen zeigten, dass die siRNA tatsächlich die Eiweißproduktion des anvisierten Wachstumsproteins RPM2 im Tumorgewebe hemmt.
RNA-Interferenz: Arbeitsteilung verschiedener Enzyme | Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin des Jahres 2006 ging an die Amerikaner Andrew Fire und Craig Mello – sie hatten den wichtigen zellregulatorischen Prozess der RNA-Interferenz und die beteiligten biochemischen Mechanismen auseinandergedröselt. Bei der RNAi zerhäckselt die Endonuclease "dicer" zunächst doppelsträngige RNA in kleinere Stücke (siRNA). Der sequenzhomologe antisense-Abschnitt dieser kurzen RNA-Schnipsel wird dann vom "RISC-Komplex" aufgenommen und mit dem Ziel-Boten-RNA-Strang verpaart. Daraufhin schneidet RISC die Boten-RNA ab, sie wird anschließend abgebaut.
Krebszellen benötigen RPM2, um sich zu teilen und zu vervielfältigen. In den behandelten Personen sorgte die eingeschleuste siRNA aber offenbar dafür, dass die bei Ablesen des RPM2-Gens entstehende Boten-RNA nicht als Bauplan für das Protein dienen konnte, sondern stattdessen von Schnittenzymen abgebaut wurde. Dies konnte allerdings bislang nur bei drei Freiwilligen von 15 Patienten untersucht werden, die an dem klinischen Phase-1-Experiment teilgenommen hatten: Bei zumindest einem zeigte sich, dass die Blockade tatsächlich dazu führt, das weniger des Eiweißes von den Krebszellen produziert wurde, bei den beiden anderen wurden nach der Behandlung größere Mengen von siRNA in den Tumoren gefunden. Viel umfangreichere Versuche müssen noch nachweisen, dass die Methode regelmäßig funktioniert und keine schwer wiegenden Nebenwirkungen mit sich bringt.
Die siRNA bildet in wässriger Lösung zunächst mit Nanopartikeln etwa 70 Nanometer große Aggregaten, die von den Medizinern dann in den Blutkreislauf der Patienten injiziert wurden. Sie zirkulieren bis in die Gefäße, die Tumoren mit Blut versorgen, durchdringen dort die Gefäßwand und docken an bestimmte Oberflächenmoleküle der entarteten Zellen an, die sie schließlich absorbieren. Die Aggregate zerfallen dann: Während die Nanopartikelbausteine über die Nieren abgegeben werden, dringt die siRNA in den Zellkern vor und blockiert die Produktion von RPM2.
Bislang waren ähnliche Ansätze des gene-silencing höchstens in Zellkulturen, nicht aber in lebenden Organismen erfolgreich getestet worden. Im Prinzip seien auf dem nun beschrittenen Weg aber fast alle defekten Gene von Zellen in beliebigen Geweben blockierbar, denken die Wissenschaftler um Davis optimistisch. (jo)
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