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News: Runter mit dem Cholesterin

Wer mit zu hohen Cholesterin-Werten zu kämpfen hat, muss sich das eine oder andere Stück Schokolade verkneifen. Gängige Cholesterin-Hemmer verschaffen hier Abhilfe. Doch kristallographische Untersuchungen zeigen, dass die effektiven Medikamente noch verbesserungsfähig sind.
Zu hohes Cholesterin ist schlecht fürs Herz. Wenn weder Zurückhaltung bei der Ernährung noch Sport die Werte senken kann, verordnet der Arzt meist Medikamente aus der Gruppe der Statine. Mittlerweile gibt es einige Substanzen auf dem Markt, die trotz unterschiedlichen Strukturaufbaus alle dieselbe Wirkung haben: Die Produktion von Cholesterin wird gehemmt.

Ihre hemmende Wirkung entfalten die Medikamente, indem sie spezifisch an ein Enzym aus dem Syntheseweg des Cholesterins binden. Sie lagern sich an das aktive Zentrum der so genannten HMG-Co-Reduktase (HMGR) an binden – diese katalytische Region bindet biologische Substanzen, um sie anschließend zu neuen Produkten umzusetzen. So verhindern sie, dass ein wichtiges Molekül in der Produktion des Transportmoleküls Cholesterin hergestellt wird. Sichtbar gemacht haben diese Bindung nun kristallographische Untersuchungen von Johann Deisenhofer und seiner Kollegin Eva S. Istvan vom Medical Center der University of Texas Southwestern.

Sie nahmen sich sieben Statine vor und teilten diese zur Untersuchung in zwei Gruppen. Denn obwohl alle Medikamente die gleichen Wirkung zeigen, unterscheiden sie sich in ihrem strukturellen Aufbau voneinander. Während die einen im Allgemeinen kleiner sind und weniger Interaktion mit dem Enzym HMGR eingehen, sind die Statine der zweiten Gruppe größer und scheinen durch mehr Bindungen bessere Inhibitoren des Enzyms zu sein. Um die genauen Bindungsgewohnheiten zu untersuchen, ließen die Forscher die Medikamente mit dem Enzym einen festen Komplex eingehen und Kristalle bilden. Diese beschossen sie anschließend mit Röntgenstrahlen und konnten anhand der Beugungsmuster ihre jeweilige dreidimensionale Struktur aufdecken.

"Es war klar, dass Statine um die Bindungsstelle konkurrieren," sagte Deisenhofer. "Aber es war unbekannt, ob alle auf dieselbe Art und Weise binden und was sie mit der Struktur des Enzyms anstellen." Doch die Medikamente leisten noch mehr, als nur die eigentlichen Bindungspartner aus ihrer Position zu verdrängen. Einmal gebunden, verändert sich die Form des Enzyms und verhindert somit seine funktionale Struktur. Erst diese Veränderung macht die Cholesterin-Hemmer so effektiv und spezifisch.

Doch die effektiven Mittel sind durchaus noch verbesserungswürdig, wie Deisenhofer herausfand. Denn sie beschränken sich in ihrer Bindungsfähigkeit auf das aktive Zentrum und lassen eine zweite wichtige Bindungsstelle völlig außen vor. Dies könnte für Verbesserungen als Anhaltspunkt dienen. "Es könnte möglich sein, ein spezifischeres Medikament zu entwickeln, das in beide Proteintaschen passt und fester mit dem Enzym interagiert", sagte Istvan. Auch wenn Verbesserungen nicht dringend erforderlich sind. Denn die bislang bekannten Hemmer arbeiten völlig zufriedenstellend.

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  • Quellen
Science 292: 1160–1164 (2001)

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