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Genetik: Schalter fürs Alter

Wer alt werden will, muss strenge Diät halten. So lautet zumindest die Erkenntnis von hungernden Würmern, Fliegen und Mäusen. Doch was lässt die Darbenden länger leben? Ein genetischer Schalter scheint hier kräftig mitzumischen. Und diesen Schalter gibt es auch beim Menschen.
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"Metuschelach war 187 Jahre alt und zeugte Lamech und lebte danach 782 Jahre und zeugte Söhne und Töchter, dass sein ganzes Alter ward 969 Jahre, und starb."

Eine reife Leistung! Ob Metuschelach, der auch unter den Namen Methusalem bekannt ist, dabei strenge Diät hielt, hat das 1. Buch Mose allerdings nicht überliefert. Dabei wirkt das Rezept erwiesenermaßen sicher – zumindest bei Tieren. Bereits seit über siebzig Jahren wissen Biologen, dass nicht nur Hefen, Würmer und Fliegen, sondern auch Ratten, Mäuse, Hunde und vermutlich sogar Affen deutlich länger leben, wenn sie auf Schmalkost gesetzt werden. Der Preis ist allerdings hoch: Die Kalorienmenge muss um bis zu vierzig Prozent reduziert werden – die Tiere stehen damit knapp vorm Hungertod.

Wie eine solche Extremdiät auf die Lebensspanne wirkt, blieb lange ein Rätsel. Eine schlichte Verlangsamung des Stoffwechsels scheint nicht der Schlüssel zu sein, da die Kalorienarmut den Metabolismus sogar beschleunigen kann. Etliche Forscher vermuten vielmehr, dass die Hungerkur als Stressfaktor wirkt, der den Organismus zu lebensverlängernden Gegenmaßnahmen zwingt.

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Caenorhabditis elegans | Der millimetergroße Fadenwurm Caenorhabditis elegans hat sich als Haustier von Genetikern bestens bewährt. Die Fluoreszenzmarkierung zeigt, dass das Gen pha-4 im Darm der Tiere aktiv ist.
Dass hierbei auch Gene eine maßgebliche Rolle spielen, zeigte sich Mitte der 1990er Jahre: Ein Zusatzexemplar eines Gens namens SIR2 kann das etwa 20-tägige Leben des Fadenwurms Caenorhabditis elegans um die Hälfte verlängern. Das zugehörige Enzym Sir2 – dessen Kürzel von der englischen Bezeichnung silent information regulator herrührt – legt andere Gene still und stabilisiert den DNA-Strang im Zellkern.

Man vermutet heute, dass die enzymatische Aktivität von Sir2 ganz entscheidend vom Energieniveau der Zelle abhängt: Steht der Zelle weniger Zucker zur Verbrennung zur Verfügung, dann produzieren die Zellkraftwerke, die Mitochondrien, weniger Regulatorsubstanzen, die normalerweise Sir2 hemmen – das lebensverlängernde Enzym kann besonders rege werden.

Ein weiteres Protein, das hier seine Hände im Spiel hat, hört auf das Kürzel DAF-16. Aktiviert über eine komplizierte Signalkette, die mit dem insulinartigen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) beginnt, bindet es als Transkriptionsfaktor an die DNA im Zellkern und mobilisiert so Gene, die wiederum für ein langes Leben sorgen. Und dieser IGF-1/DAF-16-Weg – so die bisherige Annahme – wird durch kalorienarme Kost angestoßen.

Doch ganz so einfach ist es nicht, hat Siler Pankowski aus der Arbeitsgruppe von Andrew Dillin vom Salk-Institut in La Jolla jetzt herausgefunden. DAF-16 gehört zur so genannten Forkhead-Familie der Genregulatoren, von denen jedoch das Würmchen Caenorhabditis noch 16 weitere besitzt. Deshalb haben die Forscher systematisch die Gene von jedem einzelnen Transkriptionsfaktor ausgeschaltet und geschaut, wie die Tiere daraufhin auf Diät reagieren.

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Caenorhabditis-Embryonen | Auch bei Embryonen von Caenorhabditis elegans – hier im trächtigen Wurm – regt sich das Gen pha-4. Es steuert die Entwicklung des Darms.
Der Verlust nur eines einzigen Gens verhinderte das lange Dasein der hungernden Würmer: pha-4. Umgekehrt genossen die darbenden Tiere ein deutlich längeres Leben, wenn sie besonders viel von dem zugehörigen Protein PHA-4 besaßen. "PHA-4 funktioniert vollkommen unabhängig vom Insulin/IGF-1-Signalweg und scheint für die durch Kalorienarmut ausgelöste Langlebigkeit unabdingbar zu sein", fasst Pankowski das Ergebnis zusammen. Damit wäre pha-4 neben SIR2 das erste Gen, das einen direkten Zusammenhang zwischen Ernährung und Lebensspanne aufzeigt.

Das Gen steuert bei Caenorhabditis-Embryonen die Entwicklung des Darms; in erwachsenen Würmern reagiert das zugehörige Protein auf das Hormon Glucagon, das als Gegenspieler des Insulins den Blutzucker in Hungerzeiten erhöht. Und das Spannende: Über ähnliche Genschalter wie pha-4 verfügt auch der Mensch – bei Säugetieren heißen die entsprechenden Gene Foxa1, Foxa2 und Foxa3.

Damit könnte sich ein medikamentöser Weg zum langen Leben andeuten. Statt auf eine lebensgefährliche Diät zu setzen, müssten die entsprechenden Genschalter aktiviert werden. Doch bis dahin ist es noch ein weiter Weg – und selbst mit der besten Anti-Aging-Pille dürfte Metuschelachs reife Leistung unerreichbar bleiben.
03.05.2007

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 03.05.2007

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