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Nobelpreise 2006: Schnappschüsse aus der Kopierchemie

Der frischgebackene Nobelpreisträger für Chemie heißt Roger Kornberg. Er wird geehrt für seine langjährigen Untersuchungen über "die molekulare Basis der eukaryotischen Transkription". Durch den Beitrag des US-Amerikaners ist einer der wichtigsten Vorgänge in den Zellen höherer Lebewesen verständlicher geworden.
Polymerase-KomplexLaden...
Wenn die offizielle Begründung des Stockholmer Nobelpreis-Komitees für ihre Entscheidung nicht ohne die Worte "Leben", "Zellen" und "Erbgut" auskommt, dann, sollte man meinen, ist wieder einmal der alljährliche Preis für Medizin vergeben worden. Und damit läge man falsch. Medizin ist auch Biologie, und diese nicht denkbar ohne Chemie – und Fortschritte im einen befruchten oft große Entdeckungen im angrenzenden Fachgebiet. Der aktuelle Laureat Roger Kornberg von der Universität Stanford wird also nicht zu Unrecht als Chemie-Nobelpreisträger 2006 in die Annalen eingehen – obwohl im Mittelpunkt seiner Forscherpassion seit mehr als drei Jahrzehnten ein zentrales Thema der Biologie stand: die Transkription. Mit ihrer Hilfe übersetzen Lebewesen Erbgutinformationen in handfeste Befehle und Werkzeuge.

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Der Nobelpreisträger für Chemie 2006: Roger Kornberg | Der Nobelpreisträger für Chemie 2006, Roger Kornberg, wurde 1947 geboren. Er promovierte an der Universität Stanford, wo er noch heute eine Professur für Medizin inne hat. Schon Kornbergs Vater, Arthur Kornberg, hatte einen Nobelpreis erhalten: Er wurde 1959 für seine Arbeiten ausgezeichnet, wie genetische Information von einem DNA-Molekül auf andere – von Mutter- zu Tochterzellen – übertragen wird. Sein Sohn erhält nun den Preis für grundlegende Beiträge zur molekularen Struktur und Arbeitsweise des Transkriptionsapparates von Eukaryoten.
Wie Transkription funktioniert, weiß die Forscherelite seit knapp 50 und lernt der Oberstufenschüler seit mindestens 30 Jahren. Schon 1965 erhielten drei Forscher einen Nobelpreis (damals wirklich den für Medizin), nachdem sie die zugrunde liegenden Regelmechanismen einleuchtend entschlüsselt und erklärt hatten.

Ein kurzer Abriss der Vorgänge, also der Übersetzung von Genen auf der DNA in eine Transportform namens Boten-RNA: Man nehme ein geeignetes Stück der zu übersetzenden DNA, gebe Baumaterial für RNA hinzu (in Form von Nukleotiden, also basentragenden Zuckerbausteinen), setze das zentrale Werkzeug zum Lesen der DNA und Bauen der RNA-Kette hinzu (ein Eiweiß namens Polymerase) – eh voilá, es kann losgehen, sogar im Reagenzglas.

Zumindest bei Bakterien und im Prinzip – und wenn ein paar Feinzutaten auch noch hineingemischt werden, etwa die aktivierende so genannte sigma-Untereinheit, und eine Stelle, an der das Werkzeug Polymerase einen sinnvollen Startpunkt für ihre Arbeit sieht (den Promotor). Diese Kleinigkeiten zu gewährleisten, war aber schon in den 1970er Jahren kein Problem, und die Erforschung immer feinerer Details der Bakterien-Transkription schritt zügig voran.

Preisträger Roger Kornberg hatte sich zur selben Zeit schon mit den Unterschieden des Erbgutes von Bakterien und höheren Lebewesen mit echtem Zellkern, den Eukaryoten, beschäftigt. Nun begann seine Arbeitsgruppe mit der Aufgabe, die bei Bakterien vertraute Transkription auch in ihrem eukaryotischen Labor-Modellorganismus Bäckerhefe ablaufen zu lassen. Vielleicht hatten die Forscher anfangs gehofft, nur gemütlich dabei zusehen zu müssen, wie die großen Organismen den Boten-RNA-Bau im Vergleich zu den kleinen Bakterien organisieren, um das Ganze dann schnell zu veröffentlichen. Hätte das wie geplant funktioniert, hätte dafür allerdings kaum ein Nobelpreis gewunken.

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Nur ein Knäuel: Die RNA-Polymerase II bei der Transkription | Die Transkription bei Eukaryoten wird mit einer Vielzahl von zellulären Helfern erledigt. Nach ihren Untersuchungen konnte Kornbergs Team 2001 dieses detailreiche Modell der Wirklichkeit vorstellen: Die RNA-Polymerase II ist hier weiß, die DNA-Helix blau und der wachsende RNA-Strang rot dargestellt. Die rosafarbige Wolke kennzeichnet das aktive Zentrum.
So gesehen gut für Kornberg, dass das Experiment von Anfang an überhaupt nicht vorwärts kam. Irgendetwas war offensichtlich fundamental anders, bei der mRNA-Konstruktion der Eukaryoten. Im Laufe der Jahre sammelte sich eine lange Liste an Unterschieden: Beispielsweise ist die DNA der höheren Organismen gut verpackt auf Proteinspindeln aufgerollt – eine der ersten Arbeiten von Kornberg hatte sich mit ihrer Form beschäftigt –, die erst einmal per Spezialsignal zur Seite komplimentiert werden müssen. Danach ist nicht wie bei Bakterien nur eine Polymerase für den RNA-Bau zuständig, sondern gleich drei verschiedene mit jeweiliger Sonderfunktion. Die Ansatzstellen für das Ablesen eukaryotischer DNA sehen zudem ganz anders aus, und weit entfernt vom Ort des Geschehens beheimatete DNA-Abschnitte, die enhancer, müssen koaktiviert werden, um die Transkription zu starten. Überhaupt sind eine Reihe verschiedener Transkriptionsfaktoren notwendig, um die Dinge in Gang zu setzen.

Schmeißt man das alles zusammen – und zu "alles" gehören neben RNA-Bausteinen, DNA, Transkriptionsfaktoren, enhancer-Aktivatoren und der zuständigen RNA-Polymerase II auch noch viele weitere Eiweiße, die ein von Kornberg mit entdecktes, entscheidendes Universalwerkzeug namens "Mediator-Komplex" bilden – dann erkennt man auf den ersten Mikroskopblick nur noch einen großen, verwirrenden Biomasse-Klops, der auf einer Seite DNA einsaugt und auf der anderen mehr oder weniger stotternd Boten-RNA ausspuckt, wenn alles gut geht. Wer von den fizzeligen Ingredienzien dabei was macht, ist, untertrieben gesagt, etwas unübersichtlich.

Roger Kornberg – und einer großen Zahl von Mitstreitern und Zulieferern – gelang es nichtsdestotrotz, die Vorgänge en detail aufzudröseln. Dazu entwickelten sie nicht nur ihr Hefe-Transkriptions-Modell zur Serienreife, sondern auch viele neue Techniken und Kniffe der Kristallografie und Röntgenstrukturanalyse. Kornbergs innovative Beiträge aus zwanzig Jahren Arbeit, bei denen er zum Beispiel Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallografie kombinierte, ermöglichten schließlich ab dem Jahr 2001 wirklich genaue Blicke in die Zellmaschine und Rückschlüsse auf die eigentlichen molekularen Vorgänge.

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Transkription ist Protein-Teamwork | Das verwickelte Schema der Transkription von Eukaryoten verdeutlicht, warum es lang schwer fiel, alle beteiligten Komponenten zu erkennen und ihre Funktion aufzuklären. Im Zentrum der Transkription steht die RNA-Polymerase II, um die sich einige andere Faktoren gruppieren. Wie die Ansatzstelle der Transkription aussieht – der durch eine TATA-Sequenz gekennzeichnete Promotor – war dabei seit einiger Zeit bekannt. Welche Transkriptionsfaktoren aber wann wo andocken, sowie die Rolle des spät entdeckten integrierenden Proteinkomplexes "Mediator", waren lange unklar. Kornbergs Arbeiten ermöglichten seit 2001, die beteiligten Moleküle und ihre Beziehungen und Funktionen zu sortieren.
Mit einer Auflösung von weniger als 0,3 Nanometern erstellten Teams aus Kornbergs Dunstkreis erstmals verwertbare Schnappschüsse des arbeitenden Transkriptionskomplexes [1,2]. Nach und nach entstand dann aus vielen eingefrorenen Einzelbildern eine gut begründete Theorie zur Funktion und Aufgabenverteilung der Polymerase und aller um sie gruppierten Transkriptions-Teilnehmer vor, während und nach dem Ablesen, des Einzelbausteinsammelns, -verbindens und -ausspuckens, dem Entlanggleiten des Komplexes an der DNA, dem Trennvorgang von verpaarter DNA und RNA und den beteiligten Start- und Stoppsignalen.

Dies alles lieferte ungemein viele spannende Ansatzpunkte für kommende Aufgaben: Fehler im Transkriptionsapparat führen bei Menschen, dem für uns alle wohl interessantesten Eukaryoten, häufig auf direktem Weg zu Krankheiten wie Krebs, Herzproblemen, Stoffwechselstörungen oder Immunsystemdefekten; aber auch die Forschungen über die Ausreifung von Stammzellen sowie eine Reihe anderer aktueller medizinischer Fragestellungen profitieren von der genauen Kenntnis des zentralen Zellprogramms der Transkription.

All das rechtfertigt sicher die Entscheidung des Stockholmer Komitees, das Fachgebiet Kornbergs und seine Fortschritte für preiswürdig zu erklären. Warum es nun allerdings allein ihn trifft – wo doch viele andere Forscher unzählige Details ins Gesamtbild eingebracht haben – liegt wohl daran, dass von all denen eben entweder keiner oder nur einer beispielhaft geehrt werden konnte. Mit dem Forscher der Universität Stanford hat es nun zumindest keinen falschen erwischt. Ob sein Fachgebiet Medizin oder Chemie heißt, dürfte ihm und allen Kollegen indes egal sein. Einige würden ja ohnehin nicht nur sagen, dass Biologie auch Chemie ist, sondern alle Naturwissenschaft letztlich nur Mathematik. Wäre man da also wirklich konsequent, dann gäbe es für Kornberg, wie für alle Mathematiker, ja leider gar keine Nobelpreise.
05.10.2006

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 05.10.2006

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