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Krebserkrankungen: Sex, Krebs und ein Virus

Humane Papillomviren verursachen eine neue Art von Krebs im Kopf- und Halsbereich. Forscher bemühen sich, die entsprechenden Risikofaktoren besser zu verstehen und Tests und Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.
Humanes Papillomvirus

An einem sonnigen Tag im Jahr 1998, auf ihrem Weg über den Campus der Johns Hopkins University in Baltimore im US-Bundesstaat Maryland, dachte Maura Gillison über ein Virus nach. Dabei lief die junge Onkologin dem Direktor des Krebszentrums der Universität über den Weg, der sich höflich nach ihrer Arbeit erkundigte. Gillison berichtete ihm von ihren Untersuchungen zum humanen Papillomvirus (HPV), einem allgegenwärtigen Erreger, mit dem sich fast jeder Mensch im Lauf seines Lebens infiziert. Es gab erste Anzeichen, dass es die Ursache für zehntausende Fälle von Kehlkopfkrebs in den Vereinigten Staaten sein könnte. Der Direktor starrte Gillison an und sagte kein Wort. "Das war der erste Hinweis, dass ich etwas von allgemeinem Interesse untersuchte, das möglicherweise bedeutsam war", erinnert sich Gillison.

Sie wusste, dass der Beweis für eine solche Behauptung schwer zu erbringen sein würde. HPV war als Verursacher von Gebärmutterhalskrebs und in geringem Umfang von Krebs an Geschlechtsorganen bekannt. Es gab bisher keine Hinweise auf einen Zusammenhang mit anderen Krebsarten. Gillison begann also mit einer sorgfältigen Populationsstudie, bei der sie Krebspatienten mit gesunden Menschen verglich. Im Zeitraum von sieben Jahren gewann sie 300 Teilnehmer, nahm Gewebeproben und warf keinen einzigen Blick auf die Daten. "Bei mir gilt, dass wir bei einer Studie immer warten, bis alle Daten vorliegen, und erst dann alle Analysen auf einmal durchführen", erklärt Gillison in ihrer ebenso sorgfältigen wie direkten Art. "Ich weiß nichts, bis die Daten es mir zeigen."

Erst 2005 analysierte Gillison zusammen mit einem Doktoranden die Daten. Innerhalb einer Stunde zeigten sich die Früchte jahrelanger Arbeit auf dem Computerbildschirm: Die Wahrscheinlichkeit, mit HPV infiziert zu sein, lag bei Menschen mit Krebserkrankungen im Kopf- und Halsbereich um den Faktor 15 höher als bei denjenigen ohne Krebs [1]. Diese Korrelation bestätigte einige von Gillisons früheren Arbeiten, in denen sie darlegte, wie sich die HPV-DNA in den Kern von Kehlkopfzellen integriert und Krebs erregende Proteine erzeugt [2]. Gillison war überwältigt: "Der Zusammenhang war so unglaublich deutlich, dass mir klar wurde, dass wir hier unwiderlegbare Beweise hatten."

Seitdem haben sie und ein Netzwerk weiterer Forscher bergeweise Belege dafür zusammengetragen, dass HPV einen großen Anteil von Krebserkrankungen im Kopf- und Halsbereich verursacht und dass diese HPV-positiven Krebsarten auf dem Vormarsch sind. Dieses Ergebnis war "eine Erkenntnis, die das Paradigma in diesem Feld verschoben hat", so Robert Ferris, der Leiter des Fachbereichs für Kopf- und Halsoperationen am Krebsinstitut der University of Pittsburgh in Pennsylvania.

"Eine Erkenntnis, die das Paradigma in diesem Feld verschoben hat"
(Robert Ferris)

Die medizinische Fachwelt muss die daraus folgenden Konsequenzen erst noch verdauen. Derzeit gibt es keine gute Untersuchungsmethode auf HPV-verursachte Krebserkrankungen im Kopf- und Halsbereich. Auch werden am Markt erhältliche HPV-Impfstoffe weiterhin nur an Menschen unter 26 verschrieben, obwohl es deutliche Hinweise gibt, dass sie entsprechenden Erkrankungen auch bei Älteren vorbeugen könnten. Außerdem stellt sich die Frage: Wenn HPV in die Mund- und Halsschleimhaut eindringen kann, wo liegt seine Grenze? Es gibt Anzeichen, dass HPV auch einen Risikofaktor für andere, noch weiter verbreitete Krebsarten, unter anderem Lungenkrebs, darstellt.

Jetzt müssen Forscher und Ärzte erst einmal herausfinden, wie HPV Krebs erzeugt und wie man das am besten verhindert oder behandelt, meint Gillison. "Unsere Kliniken sind überschwemmt" mit Leuten, die von HPV verursachte Krebserkrankungen im Kopf- und Halsbereich haben, sagt sie, und ihre Beunruhigung ist deutlich zu hören. "Aber obwohl ich ständig in der Öffentlichkeit und der allgemeinen Presse darüber berichte, scheint es zu meiner Verwunderung oft so, als habe noch niemand davon gehört."

Eine neue Gefahr

James Rocco, der Leiter der Molekularonkologie für den Kopf- und Halsbereich am Massachusetts General Hospital in Boston, erinnert sich an die ersten Signale, die eine Veränderung andeuteten. Bis Ende der 1990er Jahre ließen sich die meisten Krebserkrankungen im Mundrachen (dem Oropharynx) auf Alkohol- und Tabakkonsum zurückführen. Roccos Patienten waren hauptsächlich Männer um die 50, die seit 30 Jahren geraucht und Alkohol getrunken hatten. Aber dann kamen allmählich auch 40-jährige Marathonläufer und andere ansonsten gesunde Menschen in seine Sprechstunde, erst vereinzelt und bald in Strömen. Nach Chemotherapie und Bestrahlung schienen diese Patienten bessere Überlebenschancen zu haben als die anderen Krebspatienten, die im Kopf- und Halsbereich betroffen waren.

Auch im Labor gab es Ungereimtheiten. Die Biopsien am Krebsherd waren bei dieser gesünderen Kohorte etwas anders: Anstatt wie gewöhnlich auf der Oberfläche der Mandeln schienen diese Tumoren tief in den Mandelfurchen zu beginnen. Und immer mehr Tumoren wiesen keine Mutation mehr in dem so genannten p53-Protein auf, die damals als charakteristisch für Kehlkopfkrebs galt. "Wir ahnten, dass wir es mit etwas Neuem zu tun hatten", erinnert sich Rocco.

"Wir ahnten, dass wir es mit etwas Neuem zu tun hatten"
(James Rocco)

Gillison begann den Sachverhalt 1996 zu verfolgen, nach der Randbemerkung eines Kollegen. Der Molekularbiologe Keerti Shah von der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health hatte Forschungsarbeiten in Finnland erwähnt, bei denen HPV in einer Zelllinie entdeckt wurden, die von einem Kehlkopftumor stammte [3]. Auf ihrem Weg über den Campus sprachen Shah und Gillison eines Tages über diese Entdeckung. War es ein Einzelfall? War die Probe mit HPV kontaminiert worden? Oder stimmte Shahs Vermutung, dass HPV die Ursache für einige Fälle von Krebs im Kopf- und Halsbereich sein könnte?

Gillison verschwand sofort für eine Literaturrecherche in ihrem Büro. Sie begann Tumorproben des Zentrums für Kopf- und Halskrebs der Johns Hopkins University zu untersuchen und fand in 25 Prozent davon HPV. Sie stellte durch mehrere Methoden sicher, dass die positiven Ergebnisse nicht auf eine Kontamination im Labor zurückzuführen waren. Sie suchte in Tumoren im Anfangs-, Mittel- und Endstadium nach dem Virus. HPV war nicht nur vorhanden – sie fand heraus, dass die HPV-DNA die Tumoren infiltriert hatte und zwei starke Onkoproteine erzeugte: ein deutliches Anzeichen, dass es der Krebsverursacher war. Gillison legte zudem Profile von Menschen mit HPV an, um etwas über die klinischen Merkmale der Krebsart zu erfahren, und fand molekulare Biomarker, die in Tumoren ohne HPV fehlten. Sie arbeitete 18 Monate an dem Projekt, ohne einen einzigen Tag Urlaub.

Sie, Shah und ihre Kollegen veröffentlichten 2000 ihre Ergebnisse [2], in denen sie darlegten, dass HPV-positiver Kehlkopfkrebs eine eigene Krebsart ist. Sie beginnt tief in den Mandeln und weist HPV-DNA im Kern der Tumorzelle, aber nicht in den benachbarten Zellen auf. Sie enthält weniger p53-Mutationen als HPV-negativer Krebs. Zudem hat sie weniger mit Rauchen und Alkoholkonsum zu tun, und die Überlebensrate ist besser. Viele Onkologen waren jedoch skeptisch: Einige vermuteten, dass es sich bei HPV nur um einen zufälligen Begleiter handelt oder dass es nur auf Grund einer Kontamination vorhanden war. Andere vermuteten, dass HPV nur ein Risikofaktor und nicht die Ursache für den Krebs im Kopf- und Halsbereich sei, eine von vielen Zutaten, die sich wie auch Alkohol- und Tabakkonsum zu einem karzinogenen Eintopf zusammenfinden.

2007 veröffentlichte Gillison ihre siebenjährige Populationsstudie, in der sie die Verbindung zwischen einer oralen HPV-Infektion und Kehlkopfkrebs aufzeigte [1]. Im folgenden Jahr publizierte sie eine Studie darüber, dass HPV-positiver und HPV-negativer Kehlkopfkrebs völlig unterschiedliche Risikoprofile aufwiesen [4]: Menschen mit HPV-positivem Kehlkopfkrebs hatten in der Regel viele Partner für oralen Sex, zeigten jedoch keine statistische Verbindung zu Tabak- oder Alkoholkonsum. Menschen mit HPV-negativem Krebs waren starke Trinker und Zigarettenraucher, bei denen wiederum kein Zusammenhang mit den sexuellen Aktivitäten erkennbar war. "Es handelt sich um zwei völlig verschiedene Krankheiten", erklärt Gillison. "Oberflächlich betrachtet mögen sie sich gleichen, ein Patient spricht wegen einer Geschwulst im Hals und Rachenschmerzen vor. Aber mir wurde klar, dass die Entstehung der Krankheit in beiden Fällen völlig unterschiedlich verläuft."

"Es handelt sich um zwei völlig verschiedene Krankheiten"
(Maura Gillison)

Damit gab es keinen Zweifel mehr. 2007 erklärte die Internationale Agentur für Krebsforschung der Weltgesundheitsorganisation im französischen Lyon es als hinreichend belegt, dass HPV eine Unterart von Kehlkopfkrebs erzeugt. Gillisons Forschung war "maßgeblich", so Jeffrey Myers vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston.

Die öffentliche Anerkennung kam keinen Moment zu früh. Die Anzahl der Kehlkopfkrebsfälle ist in den letzten 30 Jahren immer weiter gestiegen. In den USA liegt die Zahl derzeit bei jährlich 10 000 Fällen und wird bis 2030 wahrscheinlich weiter auf 16 000 ansteigen. Eine überwältigende Mehrheit davon wird durch HPV ausgelöst. Weltweit berichten Krebszentren, dass das Virus für 45 bis 90 Prozent aller Kehlkopfkrebsfälle verantwortlich ist. "In Europa hat sich die Zahl von HPV-positiven Kehlkopfkrebsfällen in den letzten 10 bis 15 Jahren fast vervierfacht", berichtet Hisham Mehanna, der Leiter des Institute of Head and Neck Studies and Education der britischen University of Birmingham. Er hat eine Metaanalyse [5] von über 250 Arbeiten zur Verbreitungsrate veröffentlicht. "Unsere Prognose lässt annehmen, dass die Rate weiter deutlich steigen wird." Es ist noch unbekannt, warum die Prävalenz weiter steigt. Eine Vermutung deutet auf die wachsende Anzahl von Sexualpartnern.

Problemproteine

Es sieht aus, als verursache HPV Kehlkopfkrebs auf ähnliche Weise wie Gebärmutterhalskrebs. Die DNA des Virus integriert sich in die menschliche DNA im Kern gesunder Zellen und veranlasst diese, die beiden schädlichen Proteine E6 und E7 herzustellen. Diese binden sich an die beiden wichtigen tumorunterdrückenden Proteine p53 und pRb und deaktivieren sie. Aktives pRb verhindert übermäßiges Zellwachstum. Ohne das Protein kommt es zu unkontrollierten Zellwucherungen. Aktives p53 stoppt den Zellteilungszyklus, wenn die DNA beschädigt ist, und initiiert dann entweder eine Reparatur oder lässt die Zelle absterben. Ohne p53 repliziert sich die Zelle auch mit beschädigter DNA ungehemmt weiter.

Bei von HPV ausgelöstem Krebs deaktiviert das Virus p53, lässt aber das Gen, das dieses Protein produziert, intakt. Bei HPV-negativem Krebs mutiert dieses Gen, wahrscheinlich durch den Einfluss von Karzinogenen, und produziert eine unwirksame Version des Proteins. Das könnte erklären, warum Personen mit HPV-positivem Kehlkopfkrebs besser auf eine Behandlung ansprechen: Es gibt erste Hinweise darauf [6], dass Chemotherapie oder Bestrahlung p53 bei HPV-positiven Krebsarten reaktiviert, so dass dieses leistungsfähige Protein den Kampf gegen den Tumor wieder aufnehmen kann.

Es gibt auch andere Möglichkeiten: So könnte es sein, dass Menschen mit HPV-positivem Krebs einfach grundlegend über eine bessere Gesundheit verfügen als HPV-negative Patienten. Sie sind im Allgemeinen jünger, Nichtraucher und halten sich eher an die Behandlungsvorgaben. Eine Sequenzierungsstudie an 74 Krebsfällen im Kopf- und Halsbereich unterstützt außerdem als weitere Option, dass die Ursache in der größeren Heterogenität der HPV-negativen Tumoren im Vergleich zu HPV-positiven liegen könnte [7]. Die Zellen weisen wesentlich mehr und unterschiedlichere Mutationen auf. Bei einem HPV-negativen Tumor "ist es daher wahrscheinlicher, dass irgendein Element der Therapie widersteht", erklärt Rocco, ein Mitautor der Studie.

Toxische Behandlung

Angesichts der Tatsache, dass Menschen mit HPV-positivem Krebs bessere Behandlungsergebnisse zeigen, fragen sich viele Ärzten, darunter auch Gillison und Ferris, ob diese Patienten eine andere Behandlung erhalten sollten. Die aktuelle Standardtherapie bei Kehlkopfkrebs besteht in einer Kombination von Cisplatin, einem starken, toxischen Chemotherapeutikum, mit Bestrahlung. Dabei gibt es viele mögliche Nebenwirkungen, unter anderem Schäden an Hals und Kehlkopf, welche die Sprech- und Schluckfähigkeit beeinträchtigen können. Bei den jüngeren und gesünderen HPV-positiven Patienten, die mit 58 Prozent geringerer Wahrscheinlichkeit in den ersten drei Jahren nach der Behandlung sterben als HPV-negative, machen sich die Ärzte Gedanken über die Langzeitfolgen der Behandlung und erforschen Methoden mit weniger toxischen Chemotherapieverfahren.

Humanes Papillomvirus
Humanes Papillomvirus | Humane Papillomviren (HPV) sind als Erreger von Gebärmutterhalskrebs bekannt. Seit einigen Jahren wird deutlich, dass sie auch Krebs im Kopf- und Halsbereich auslösen können.

Außerdem suchen Forscher nach Möglichkeiten, die Erkrankung im Vorfeld zu verhindern. Über 90 Prozent der Fälle von Kehlkopfkrebs im Zusammenhang mit HPV werden von HPV-16 verursacht, einem besonders gefährlichen Stamm und der Hauptursache von Gebärmutterhalskrebs. Die beiden zugelassenen Impfstoffe gegen Gebärmutterhalskrebs, Gardasil von Merck und Cervarix von GlaxoSmithKline, schützen beide vor HPV-16. Damit steht der Schutz vor HPV-positivem Kehlkopfkrebs theoretisch bereits im Medizinschrank der Ärzte bereit. Eine klinische Studie mit 5480 Teilnehmern, die dieses Jahr von Forschern des US National Cancer Institute [8] veröffentlicht wurde, zeigte, dass Cervarix zu 93 Prozent eine orale HPV-Infektion bei Frauen, die bisher noch nicht geimpft wurden, verhinderte – unabhängig davon, ob sie eine zervikale Infektion hatten.

Für die offizielle Zulassung zur Verwendung als Impfstoff gegen Kehlkopfkrebs gibt es ein großes Hindernis: Es lässt sich derzeit nicht beweisen, dass er wirksam ist. Für Gebärmutterhalskrebs testen Ärzte bei Routineuntersuchungen entnommene Zellen auf Veränderungen, die auf ein Entstehen von Krebs hinweisen könnten. Da sich HPV-positiver Kehlkopfkrebs tief in den Mandeln bildet, wären sehr viel invasivere Untersuchungen erforderlich. "Theoretisch wäre die Entdeckung möglich, aber dazu müssten wir allen Teilnehmern der Impfstudie die Mandeln entnehmen", erklärt Gillison. "Das wird niemals geschehen."

Es könnte aber einen anderen Weg geben. Mehanna und seine Kollegen untersuchen derzeit Mandeln, die bei 1250 Menschen ohne einen Zusammenhang mit Krebs entfernt wurden. Die Forscher haben in einigen HPV-positiven Proben Läsionen entdeckt, die sie für noch nicht maligne Vorstufen von Krebs halten und die als Biomarker dienen könnten. "Wir testen nun, ob diese noch nicht maligne Vorstufe durch HPV ausgelöst wird und nicht nur zufällig auftritt", so Mehanna.

Es gibt noch weitere Bedenken und offene Fragen. Wissenschaftler müssen erst noch ermitteln, ob eine orale HPV-Infektion nur von sexuellen Aktivitäten herrührt, bei denen Mund und Genitalien in Kontakt kommen, oder auch von anderen Aktivitäten mit tiefen Küssen. Zudem bekommen die meisten Personen, die sich mit HPV infizieren, keinen Kehlkopfkrebs. Etwa 90 Prozent aller oral Infizierten bekämpfen die Infektion erfolgreich innerhalb von zwei Jahren. Niemand weiß genau, wie.

Forscher untersuchen auch, ob HPV noch weitere Krebsarten erzeugt. Es gibt Studien zum Zusammenhang zwischen Speiseröhrenkrebs und dem Virus, aber die Ergebnisse sind bisher nicht schlüssig. Auch die Lunge steht im Fokus. Hier war ebenfalls jahrzehntelang Tabak der Hauptverdächtige, aber 15 bis 20 Prozent der Männern und 50 Prozent der Frauen mit Lungenkrebs haben nie geraucht. Ärzte vermuten, dass ein Virus dahintersteckt.

Die verfügbaren Daten sind jedoch widersprüchlich. In einer Untersuchung von 2001 wurde bei 55 Prozent von 141 Lungentumoren HPV-DNA entdeckt und bei 27 Prozent von 60 Proben ohne Krebs [9]. Im Jahr 2009 führte ein Forscherteam unter Iver Petersen, dem Leiter der Pathologie am Universitätsklinikum in Jena, eine Metaanalyse von 53 Veröffentlichungen durch, bei denen 4508 Fälle von Lungenkrebs untersucht wurden [10]. Das Team kam zu dem Schluss, dass "HPV der zweitwichtigste Verursacher von Lungenkrebs ist, nach dem Rauchen von Zigaretten". Es regte weitere Untersuchungen an. Aber viele andere Studien konnten diese Beobachtung nicht bestätigen, darunter auch eine von Gillison und ihren Kollegen, die anhand eines empfindlichen DNA-Nachweisverfahrens Fälle von Lungenkrebs bei 450 Patienten untersuchten und kein HPV fanden [11].

Bei Krebs im Kopf- und Halsbereich ist Gillison jedoch optimistisch, dass neue Erkenntnisse über HPV als Verursacher der Erkrankung Ärzten helfen wird, diese zu behandeln und letztlich durch einen Impfstoff zu verhindern. "In Sachen Krebs gibt es nicht viele Populationen, bei denen wir die erforderliche Bedingung identifizieren konnten und gleich eine mögliche Lösung im Arzneischrank haben."

51. KW 2013

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 51. KW 2013

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  • Quellen
[1] D'Souza, G. et al.: Case–Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer. In: New England Journal of Medicine 356, S. 1944–1956, 2007.
[2] Gillison, M. L. et al.: Evidence for a Causal Association Between Human Papillomavirus and a Subset of Head and Neck Cancers. In: Journal of the National Cancer Institute 92, S. 709–720, 2000.
[3] Syrjänen, K. J. et al.: Immunohistochemical demonstration of Human papilloma virus (HPV) antigens in oral squamous cell lesions. In: British Journal of Oral Surgery 21, S. 147–153, 1983.
[4] Gillison, M. L. et al.: Distinct Risk Factor Profiles for Human Papillomavirus Type 16–Positive and Human Papillomavirus Type 16–Negative Head and Neck Cancers . In: Journal of the National Cancer Institute 100, S. 407–420, 2008.
[5] Mehanna, H. et al.: Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer—systematic review and meta-analysis of trends by time and region. In: Head & Neck 35, S. 747–755, 2013.
[6] Xie, X. et al.: Targeting HPV16 E6-p300 interaction reactivates p53 and inhibits the tumorigenicity of HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma. In: Oncogene 10.1038/onc.2013.25, 2013.
[7] Mroz, E. A. & Rocco, J. W.: MATH, a novel measure of intratumor genetic heterogeneity, is high in poor-outcome classes of head and neck squamous cell carcinoma. In: Oral Oncology 49, S. 211–215, 2013.
[8] Herrero, R. et al.: Reduced Prevalence of Oral Human Papillomavirus (HPV) 4 Years after Bivalent HPV Vaccination in a Randomized Clinical Trial in Costa Rica. In: PLoS One 8, e68329, 2013.
[9] Cheng, Y. W. et al.: The association of human papillomavirus 16/18 infection with lung cancer among nonsmoking Taiwanese women. In: Cancer Research 61, S. 2799–2803, 2001.
[10] Klein, F. et al.: Incidence of human papilloma virus in lung cancer In: Lung Cancer 65, S. 13–18, 2009.
[11] Koshiol, J. et al.: Assessment of Human Papillomavirus in Lung Tumor Tissue In: Journal of the National Cancer Institute 103, S. 501–507, 2011.

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