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Genetik: Sinn und Unsinn

Immer mehr zeigt sich: Gene sind nicht alles. Während in der menschlichen DNA nur ein paar zigtausend Gene zu finden sind, produziert sie doch ungleich mehr Abschriften, die als RNA-Moleküle den Zellkern verlassen. Wozu der Aufwand?
RNALaden...
Die Enttäuschung war groß. Der Mensch, die "Krone der Schöpfung", soll mit so wenigen Genen auskommen? Nur etwas mehr als die Taufliege Drosophila melanogaster und das Würmchen Caenorhabditis elegans? Doch die Zahlen, die das Humangenomprojekt im Februar 2001 der staunenden Öffentlichkeit präsentierte, mussten inzwischen sogar weiter nach unten korrigiert werden. Gingen die Schätzungen damals noch von über 30 000 menschlichen Erbfaktoren aus, gilt heute ein Satz von 20 000 bis maximal 25 000 für Proteine kodierende Sequenzen als ausreichend. Der Traum von einem riesigen Erbgut mit mehr als 100 000 Bauplänen ist ausgeträumt. So kompliziert ist die Spezies Homo sapiens wohl doch nicht. Oder etwa doch?

Denn was die Forscher maßlos irritierte, war die große Zahl der Abschriften aus dem Buch des Lebens. Wenn die Zelle ein Protein herstellt, muss sie zunächst die Bauvorschrift dafür abschreiben – also transkribieren. Das Ergebnis dieser Transkription ist die Boten- oder mRNA, die den Zellkern verlässt, um im Zytoplasma in ein Protein übersetzt zu werden. Der Weg von der DNA über die mRNA zum Protein hat seit Watson und Crick als "zentrales Dogma der Molekularbiologie" Eingang in die Lehrbücher gefunden.

Doch bereits vor Abschluss des Humangenomprojektes kannten Molekularbiologen mehr als 100 000 dieser Abschriften und gingen daher auch von einer vergleichbaren Größenordnung abzuschreibender Gene aus. Wenn es jedoch nur einen Bruchteil an Genen gibt, was wird hier warum abgeschrieben?

Fast im Schatten des spektakulären Humangenomprojektes und seiner zahlreichen Ableger haben sich Forscher aus aller Welt zusammengeschlossen, dem Rätsel des "Transkriptoms" auf die Schliche zu kommen. Am Beispiel der Maus – deren Erbgut ebenfalls längst entziffert ist – widmete sich das Konsortium FANTOM (Functional Annotation of Mouse) der Mammutaufgabe, alle DNA-Abschriften des Nagers zu kartieren. Das Ergebnis liegt jetzt vor [1].

"Wir wissen nicht, wofür diese RNAs gut sind"
(Andreas Zimmer)
Insgesamt 181 047 Transkripte konnten die Forscher isolieren – also weit mehr als die geschätzten 22 000 Gene im Mausgenom. Obwohl bekanntermaßen nur wenige Prozent des Genoms für Proteine stehen, schreibt die Zelle 62 Prozent der DNA in mRNA um. Ein Großteil davon besteht aus Protein-Bauplänen, die sich gegenseitig überlappen. Die Zelle beschränkt sich also nicht aufs sture Abschreiben, sondern mischt die Abschrift-Schnipsel zu neuen Kreationen. Aus ein und derselben DNA-Stelle können demnach mehrere verschiedene RNA-Kopien entstehen, die wiederum als Bauplan für unterschiedliche Proteine dienen.

Dabei begnügt sich die Zelle beim Kopieren nicht mit der Originalvorlage. Denn eigentlich sollte von der doppelsträngigen DNA nur eine Hälfte, der so genannten Matrizenstrang, transkribiert werden. Die Forscher fanden jedoch auch etliche mRNA-Moleküle, die vom Nichtmatrizen- oder Gegensinnstrang stammen [2]. Da diese Gegenstücke genau auf die Original-RNA-Abschrift passen und diese damit blockieren – was Biochemiker als RNA-Interferenz bezeichnen – liegt die Vermutung nahe, dass etliche der mRNAs nicht unmittelbar der Proteinsynthese dienen, sondern diese regulieren.

Noch verblüffender ist die Tatsache, dass über die Hälfte der mRNAs überhaupt keine Protein-Baupläne enthalten und damit als nichtkodierende RNAs eigentlich gar keinen Sinn machen. "Wir wissen nicht, wofür diese RNAs gut sind", gibt der beteiligte Bonner Neurobiologe Andreas Zimmer zu.

Sinn und Unsinn sind dabei durchaus nicht zufällig über das Genom verteilt. Als die Forscher versuchten, in der DNA die Originalstellen zu den mRNA-Kopien aufzuspüren, fanden sie weite Bereiche mit vielen Protein-Bauplänen, die von langen Passagen ohne Sinn getrennt sind. Blühende Wälder der Transkription wechselten sich mit fast leeren Wüsten ab.

Doch was soll der Unsinn? Aarron Willingham vom Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla und seine Kollegen gingen dieser Frage nach und fischten 512 der vermeintlichen Unsinn-RNAs aus dem Maus-Transkriptom heraus. Mindestens acht davon erwiesen sich als gar nicht so unsinnig: Sie entpuppten sich als Regulatoren für die Teilung oder die Entwicklung der Zelle.

Eine von ihnen bindet beispielsweise an das Protein NFAT (nuclear factor of activated T-cells), das als Transkriptionsfaktor bei der Immunantwort sowie bei der Entwicklung von Herz, Muskeln und Nerven eine wichtige Rolle spielt. Die nichtkodierende RNA blockiert wiederum dieses Protein, weshalb die Forscher sie auf den schönen Namen NRON (noncoding repressor of NFAT) tauften [3].

Damit erweist sich das Transkriptom als weit komplexer als seine Vorlage, das Genom. "Unsere Studie stellt die klassische Vorstellung in Frage, dass ein Gen die Information für genau ein Protein enthält", betont Zimmer. "Säugetiere nutzen ein und dieselbe Stelle aus der DNA häufig mehrmals, gewissermaßen als Teilbauplan für verschiedene Proteine. Es kristallisiert sich immer mehr heraus, dass Säugetier-Gene keine klar definierten Grenzen haben."
03.09.2005

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 03.09.2005

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