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Biotechnologie: Tiere als Medikamentenreservoir

Transgene Ziegen geben heilsame Milch, transgene Hennen legen Eier, die zu Krebsmedikamenten verarbeitet werden. Die Biotechnologie hat das Potenzial von Tieren als Bioreaktoren für therapeutische Wirkstoffe erkannt und forscht eifrig an immer neuen Anwendungen. Doch welchen Nutzen bringt das "Gene Pharming" wirklich?
Transgene MausLaden...
Die Wissenschaftler des Roslin-Instituts in Schottland haben anscheinend wieder einmal einen Coup gelandet. Ihnen ist es gelungen, eine Schar von Hühnern zu züchten, die Proteine zur Behandlung von Krebs und multipler Sklerose in das Eiklar ihrer Eier abgeben. Dazu schleusten sie dem Federvieh entsprechende artfremde Gensequenzen für die gewünschten Substanzen ins Erbgut. Entstanden sind so etwa 500 Hühner, die nun jeden Tag Eier mit therapeutisch wirksamen Proteinen legen – je nach Huhn und Ei zwischen 3.5 und 426 Mikrogramm pro Milliliter [1].

Ob und wann die Wirkstoffe aus dem Ei jedoch Patienten zugute kommen, ist noch unklar. Denn vor der Markteinführung eines neuen Medikaments liegen viele kostspielige Tests und Studien. Dennoch sind die Forscher mit ihrer Leistung zufrieden. Im Forschungsfeld des "Gene Pharming" gibt es schließlich nicht alle Tage Erfolge zu vermelden.

Die Symbiose von Pharmazie und Nutztierhaltung

Die Wortschöpfung "Gene Pharming" oder Molekulares Pharming verknüpft den Begriff der Pharmazie mit dem englischen Wort "Farming", und trifft damit ziemlich genau die Zielsetzung dieses Bereiches der Biotechnologie: Mithilfe von genetisch veränderten Nutztieren oder auch Pflanzen will man die Herstellung von pharmazeutischen Produkten vereinfachen – indem die Tiere oder Pflanzen ganz nebenbei jene Wirkstoffe produzieren, die mit industriellen Verfahren nur mühsam oder sehr kostspielig herzustellen sind.

In Deutschland sind vor allem das Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität in München und das Institut für Tierzucht und Tierverhalten der Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft in Mariensee bei Hannover in der Forschung mit transgenen Tieren aktiv. Und auf eben solche Tiere setzen die Pharmaunternehmen und Forschungsinstitute große Hoffnungen: Eine einzige Kuh, schrieb etwa Johannes Schenkel vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg in einem Buch über transgene Tiere aus dem Jahr 1995 hoffnungsvoll, könne jährlich etwa zehn Kilogramm eines therapeutischen Proteins in ihrer Milch produzieren. Je nach Wirkstoff sei das mehr, als jährlich überhaupt benötigt werde.

Tiere als kostengünstige Arzneiträger?

Um solche Erträge zu erzielen, müssen die Forscher jedoch erst einmal Tiere herstellen, die zur Produktion von Therapeutika ausgerüstet sind. Und hier beginnen die Probleme. Denn die Methoden zum Gentransfer sind alles andere als ausgereift. Eigentlich müssen die Forscher nur bestimmte artfremde Gensequenzen in die befruchtete Eizelle des jeweiligen Tiers einschleusen.

In der Theorie gibt es hierzu auch ausgefeilte Methoden, etwa indem deaktivierte Viren als Transportmittel eingesetzt werden, die dann zielgerichtet an bestimmte Areale der DNA andocken und Genabschnitte austauschen. Doch in der Realität gleichen die Versuche einem Lottospiel: Bei maximal 30 Prozent der transgenen Embryonen werden die fremden Sequenzen richtig integriert, vor einigen Jahren lag die Erfolgsrate gar bei mageren eins bis fünf Prozent. Zudem reifen nicht alle transgenen Embryonen später wirklich zu gesunden Tieren heran [2].

SchafLaden...
Schaf | Alle milchgebenden Nutztiere eignen sich zur Medikamentenherstellung. Ein Schaf war das erste Tier, das durch gentechnische Manipulation den Wirkstoff Antitrypsin produzierte.
Ob diese dann die von den Forschern gewünschten Eigenschaften haben, ist zudem eine ganz andere Frage. Nur wenige transgene Tiere geben später wirklich die gewünschten Substanzen beispielsweise in ihre Milch ab. Die Erfolgsrate liegt zwischen einem und zehn Prozent. Und auch die Züchtung von transgenen Herden ist noch schwierig: Von einhundert Nachfahren transgener Ziegen oder Schafe erben nur maximal zwanzig die Fähigkeit zur Medikamentenproduktion. Bei Mendel schienen die Spielregeln der Genetik einfacher.

Auch die Erträge sind je nach Tier äußerst unterschiedlich. Züchtungen, bei denen man sehr produktive Tiere miteinander zu kreuzen versuchte, scheiterten kläglich. Die Kosten für die Produktion eines transgenen Kalbs werden auf etwa 400 000 Euro geschätzt, eine ganze Herde würde vermutlich weit über zehn Milliarden Euro kosten [3].

Dennoch gilt die Forschung an transgenen Organismen als wichtiges Standbein moderner Biotechnologie. Denn sei es erst einmal gelungen, eine transgene Herde zu züchten, sagen die Befürworter, seien die weiteren Kosten niedrig, und auch die Arbeit halte sich in Grenzen. Zudem sei das Melken der Tiere oder die Eiablage der Hennen nicht schmerzhaft, ethische Komplikationen blieben gering. Doch das Bild von glücklichen transgenen Nutztieren, die friedlich in ihrer Hofgemeinschaft zusammenleben, ist naiv: "Die pharmazeutische Haltung von transgenen Tieren ist mit der einer normalen Landwirtschaft nicht zu vergleichen", sagt Bärbel Hüsing vom Fraunhofer-Institut für Systemtechnik und Innovationsforschung.

Das Risiko von Krankheitsübertragungen

<i>Bos taurus taurus</i> – eine KuhLaden...
Bos taurus taurus – eine Kuh | Eine transgene Kuh könnte optimistischen Schätzungen zufolge jährlich zehn Kilogramm eines therapeutisch wirksamen Proteins in ihrer Milch erzeugen. Ihre Leistungen sind jedoch entsprechend teuer: rund 400 000 Euro kostet die Produktion und Aufzucht eines transgenen Kalbes.
Schließlich muss vermieden werden, dass Tierseuchen wie BSE und Scrapie oder Viren auf die menschlichen Nutznießer übertragen werden. Denn theoretisch könnte jede Infektion der Tiere auch die Empfänger ihrer Medikamente betreffen. "Stellen Sie sich doch mal vor, was passieren würde, wenn transgene Hühner die Vogelgrippe bekämen", erläutert Hüsing, und fügt an: "Die Tiere und ihre Umgebung müssen ganz erheblichen Hygiene-Standards genügen." Mit artgerechter Haltung hat eine solche keimfreie Umgebung dann allerdings nur noch wenig gemein.

Auch bei transgenen Pflanzen, die pharmakologische Stoffe produzieren, müssen strenge Standards eingehalten werden. Weder Pflanzen noch Pollen dürfen in die Umwelt oder gar auf den Teller gelangen. "Diese Sicherheitsmaßnahmen stellen Kosten dar, die häufig nicht mitbedacht werden", erklärt die Wissenschaftlerin.

Trotz der vielen Probleme hat das "Gene Pharming" im Laufe der Jahrzehnte durchaus einige Erfolge errungen. Bestes Beispiel ist das erste Medikament, das mit Hilfe von genveränderten Organismen produziert wurde: das Insulin. Bis in die 1980er Jahre gewann man das Hormon, das für Diabetiker lebenswichtig ist, aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern und Schweinen. Doch 1982 gelang es, eine verbesserte Variante in genveränderten Escherichia-coli-Bakterien heranzuzüchten. Inzwischen ist diese Methode der Standard in der Insulin-Herstellung.

Vom Bakterium zur Milchkuh

Seit diesem Durchbruch dienen Prokaryoten als genügsame und pflegeleichte Lieferanten für medizinische Wirkstoffe. Der überwiegende Teil der rekombinanten Proteine wird von solchen Mikroorganismen produziert, mehr als sechzig entsprechende Arzneimittel sind bereits auf dem Markt. Nützlich sind die winzigen Apotheker jedoch nur, wenn die Wirkstoffe aus einfachen, kurzkettigen Proteinen bestehen. Denn komplexere Strukturen können die Bakterien oder auch Hefen selbst mit fremden Genen nicht synthetisieren.

Da aber viele Krankheiten wie etwa die Hämophilie A, die häufigste Form der Bluterkrankheit, komplexere Proteine zur Behandlung benötigen, ersann die Pharmaindustrie so genannte Bioreaktoren. Hier werden mit viel Aufwand menschliche oder tierische Zellen herangezüchtet, die bestimmte Wirkstoffe produzieren. Seit Mitte der 1990er Jahre können Bluter auf diese Weise mit dem rekombinanten Faktor VIII versorgt werden. Zuvor hatte man diesen mühevoll aus menschlichem Plasma gewinnen müssen. Doch die industriellen Bioreaktoren sind teuer, Medikamentenherstellung mit ihnen ist langwierig. Die Hoffnungen auf Tiere als Medikamentenreservoirs sind daher groß.

"Die Forschung im Bereich der transgenen Tiere und Pflanzen ist nicht so dynamisch, wie uns die Wissenschaftler gerne glauben machen wollen"
(Bärbel Hüsing)
Vor gut fünfzehn Jahren gelang es Wissenschaftlern erstmals, ein transgenes Nutztier zu erzeugen, das medizinisch verwertbare Milch gab: Schaf Tracey produziert große Mengen an humanem Antitrypsin, dessen Mangel bei Menschen schwere Organschäden auslösen kann. Seither gibt es Versuche mit fast jedem bekannten Haustier: Mäuse, Kaninchen, Ziegen, Schweine und Rinder wurden im Reagenzglas gezeugt und genetisch manipuliert.

Schon im Jahr 2000 wurden rund 300 rekombinante Medikamente in klinischen Studien getestet, hunderte waren in der Entwicklung. Derzeit gibt es nach Recherchen des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller 89 in Deutschland zugelassene Wirkstoffe, die mithilfe der Gentechnik hergestellt wurden. 2005 stellten sie knapp zehn Prozent des Arzneimittelumsatzes in deutschen Apotheken.

Aus dem Euter transgener Tiere allerdings stammte noch vor zwei Jahren kein einziges zugelassenes Medikament. Erst im vergangenen Jahr wurde der erste Wirkstoff aus der Milch einer Ziege in Europa zugelassen: Die Firma GTC Biotherapeutics erhielt die Zulassung für ein Antithrombosemittel für Patienten mit einem erblich bedingten Mangel am körpereigenen Antithrombin. "Die Forschung im Bereich der transgenen Tiere und Pflanzen ist nicht so dynamisch, wie uns die Wissenschaftler gerne glauben machen wollen", erläutert Hüsing.

Sie glaubt nicht, dass die transgenen Tiere oder Pflanzen den bisher genutzten Verfahren viel voraus haben. "Je nach gewünschtem Protein haben alle drei Produktionsplattformen ihre Vor- und Nachteile", sagt sie. Um etwa die Übertragung von Krankheiten zu vermeiden, seien Pflanzen besser geeignet. Bei ihnen jedoch sei häufig nicht die genaue Proteinfaltung gegeben, welche die Moleküle beim Menschen erst wirksam machten. Und das herkömmliche Verfahren der Zellzüchtung im Labor sei zwar mühsam, dafür aber erprobt und vergleichsweise sicher.

Letztlich müsse die Zukunft zeigen, ob transgene Tiere in der Medikamentenproduktion wirklich von Bedeutung würden. "Besondere Vorteile der Nutzung transgener Tiere kenne ich zumindest nicht", sagt sie.
17.01.2007

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 17.01.2007

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