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Xenotransplantation: Tierische Ersatzteillager

Spenderorgane sind Mangelware. Ein Weg aus dem Organmangel könnte die Xenotransplantation sein, bei der tierische Organe in den Menschen verpflanzt werden. Das Überspringen der Artgrenze birgt aber einige Schwierigkeiten. Die erste Hürde ist jedoch inzwischen überwunden - werden bald Schweineherzen in der Menschenbrust schlagen?
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Mit einem fremden Herz oder der Niere eines Verstorbenen zu leben, ist heute schon kaum noch besonders außergewöhnlich. Jährlich werden in Deutschland Tausende von Organen verpflanzt – Tausende mehr müssten es aber sein, um die lange Warteliste, vor allem bei Nieren, abzubauen: Es fehlen die Spender. Wegen der modernen Transplantationstechnik und der verbesserten Medikamente, die eine Abstoßung des Fremdorgans verhindern, kann heutzutage außerdem auch bei solchen Patienten eine Transplantation in Erwägung gezogen werden, die vor einigen Jahren noch als viel zu krank für einen derartigen Eingriff eingeschätzt worden wären – der Bedarf steigt dementsprechend an. Auf der anderen Seite ändert sich an der Bereitschaft, ein Organ zu spenden, nur wenig. Die Folge: Die Schere zwischen zur Verfügung stehenden Spenderorganen und benötigten Transplantaten öffnet sich immer weiter.

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Durchgeführte Transplantationen | Besonders Nieren sind als gespendete Organe nach wie vor hoch gefragt.
Als eine realistische Option, den Organmangel zu überwinden, gilt die Xenotransplantation (xenos griech.: fremd): tierische Organe sollen die Funktion ihrer desolaten menschlichen Pendants übernehmen. Geeignete Zuchtbetriebe könnten jederzeit die notwendigen Organe absolut frisch zur Verfügung stellen.

Die Idee ist nicht neu. Bereits in den 1960er Jahren hatten Ärzte mehrfach Nieren und Herzen von Affen auf den Menschen übertragen – mit bescheidenem Erfolg: Die Organe wurden innerhalb kürzester Zeit abgestoßen. Damals war man sich über die der Abstoßung zu Grunde liegenden Mechanismen nicht vollständig im Klaren – selbst heute sind nicht alle beteiligten immunologischen Vorgänge ganz verstanden.

Drei Hürden

Drei große Hürden gilt es zu nehmen, bevor ein tierisches Organ dauerhaft im menschlichen Körper funktionieren kann: die immunologische Abstoßungsreaktion des Empfängers gegenüber dem Spenderorgan, die anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen den Arten und schließlich die Infektionsgefahr mit Mikroorganismen aus dem Transplantat.

Lange Zeit war die immunologische Barriere das größte Problem bei der Übertragung tierischer Organe auf den Menschen. Das menschliche Immunsystem identifiziert Gewebe anderer Säugetierarten an bestimmten Molekülen auf deren Zellen. Eine entscheidende Rolle bei der Xenotransplantation spielt die Galaktose-alpha-1,3-Galaktose (Gal): Dieses Molekül sitzt bei allen Säugern auf der Oberfläche der Zellen – lediglich den Menschen und den Altweltaffen fehlt diese Struktur. Sie erkennen Gal also als "fremd" und bilden Antikörper dagegen aus.

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Warteliste Nierentransplantation | Die Schere zwischen Organbedarf und zur Verfügung stehenden Organen öffnet sich weit.
Bei Xenotransplantationen gibt es vier Formen der immunologischen Reaktion: die hyperakute vaskuläre Abstoßung (HAR), die akut vaskuläre Abstoßung, die zelluläre Abstoßung und die chronische Abstoßung. Bei der ersten immunologischen Barriere, der HAR, die innerhalb von Minuten bis Stunden den Fremdkörper zerstört, binden die Anti-Gal-Antikörper an das Transplantat und aktivieren dadurch das Komplementsystem. Nachfolgende biochemische und physiologische Prozesse lassen das übertragene Organ innerhalb kürzester Zeit absterben.

Gegen die HAR gibt es inzwischen effektive Maßnahmen. So genannte Knockout-Schweine können Gal nicht mehr produzieren – ihnen fehlt damit der Hauptangriffspunkt für die Immunabwehr. In ersten Versuchen überlebten Organe solcher Schweine in Primaten auch schon drei bis sechs Monate. Zusätzlich bestehen heute Möglichkeiten, die Menge der Anti-Gal-Antikörper zu reduzieren oder sie zu hemmen. Zudem konnten in transgene Schweine Gene eingeführt werden, welche das Komplementsystem des Menschen ausbremsen, sodass dieses bei der hyperakuten Reaktion nicht mehr mitwirken kann. Mit diesen Maßnahmen hat man heute die erste heftige Abwehrreaktion also im Griff.

Dennoch fallen Xenotransplantate regelmäßig der nächsten immuologischen Stufe, der akut-vaskulären oder verzögerten Abstoßung, zum Opfer. Auch bei dieser Form der immunologischen Reaktion sind Antikörper im Spiel, der genaue Mechanismus ist aber noch nicht bekannt.

Zelluläre und chronische Abstoßung

Zusätzlich gilt es, die zelluläre Abstoßung zu verhindern, die innerhalb von Tagen auftritt. An ihr sind verschiedene Immunzellen, vor allem T-Lymphozyten, beteiligt; auch Makrophagen und natürliche Killerzellen spielen möglicherweise eine Rolle. Bis zu einem gewissen Grade könnten hier Immunsuppressiva greifen, wie sie auch bei der Transplantation menschlicher Organe eingesetzt werden.

Sollten einmal all diese Probleme beseitigt sein, droht immer noch die chronische Abstoßung, die sich binnen Monaten oder Jahren entwickelt – sie ist auch bei Organverpflanzungen von Mensch zu Mensch noch nicht gelöst. Auf immunologischem Gebiet ist also noch einiges zu tun, bis ein Xenotransplantat langfristig im Menschen überlebt.

Unterdrückung des Immunsystems

Der eleganteste Weg, ein Fremdorgan verträglich zu machen, wäre eine Toleranzinduktion des Empfängers – mit verschiedenen Konzepten wird derzeit experimentiert. Denn eine dauerhafte Unterdrückung des Immunsystems macht anfällig gegen Krankheitserreger wie Bakterien, Viren und Pilze; außerdem können Immunsuppressiva Tumore auslösen. Ein tolerantes Immunsystem hingegen lässt das Transplantat in Ruhe, arbeitet ansonsten aber ganz normal gegen Infektionen.

Bereits am Menschen getestet wird ein anderer Trick: Einzelne Zellen, beispielsweise Insulin produzierende Zellen, werden in einer Biomembran verpackt – so sind sie vor den Attacken des Immunsystems geschützt. Zuverlässige Ergebnisse darüber, wie gut dieses Konzept (auch längerfristig) funktioniert, wie haltbar die Membranen sind und vor allem, ob diese Zelltransplantate im Empfänger überhaupt arbeiten, liegen aber noch nicht vor.

Schließlich bereitet nicht nur die immunologische Unverträglichkeit zwischen verschiedenen Säugerarten Probleme, auch die anatomische und physiologische Kompatibilität zwischen Spenderorgan und Empfängerorganismus muss stimmen. Von daher wären Menschenaffen und Paviane, unsere nächsten Verwandten, die am besten geeigneten Spender, unterscheiden sie sich doch physiologisch und anatomisch am wenigsten vom Menschen.

Dennoch kommen sie heute als Organspender aus mehreren Gründen nicht in Frage. Abgesehen davon, dass es ethisch kaum vertretbar wäre, gefährdete Arten für derartige Zuchtfabriken zu verwenden, haben Primaten auch nur wenige Nachkommen – ein ausreichender Organnachschub könnte somit nicht gewährleistet werden. Als entscheidendes Hindernis bleibt aber vor allem die Infektionsgefahr: Affenpathogene Krankheitserreger könnten auch den Menschen infizieren – mit unvorhersehbaren Folgen, wie die Aids-Epidemie zeigt. Das HI-Virus, der Erreger der Immunschwächekrankheit Aids, hat nachweislich den Weg vom Affen zum Menschen beschritten – mit den bekannten Folgen.

Organspender Schwein

Heute stehen daher Schweine als Organspender hoch im Kurs. "Die physiologische Kompatibilität ist beim Herzen und bei Insulin produzierenden Zellen sicher gut", meint Joachim Denner, Leiter der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Xenotransplantation. "Bei der Niere nimmt sie aber schon ab, und die Leber wird möglicherweise nie die Xenoransplantation erreichen. Dort werden über 2000 Stoffe produziert, von denen vermutlich die wenigsten zum menschlichen Organismus passen." Insgesamt weiß man heute noch recht wenig über die physiologische Verträglichkeit. Denn in Affen transplantierte Schweineorgane überleben zu kurz, um diese Fragen definitiv zu beantworten.

Beim Herz ist die Lage vergleichsweise einfach: Als Muskel wird es kaum phsyiologische Probleme bereiten. Schwierigkeiten könnten aber auftreten, wenn das auf horizontale Arbeit ausgerichtete Schweineherz im Menschen in die vertikale Position gebracht wird. Auch die Insulin produzierenden Inselzellen der Bauchspeicheldrüse sollten im Menschen zuverlässig arbeiten können: Das Schweineinsulin unterscheidet sich nur in einer einzigen Aminosäure von dem des Menschen und wurde jahrelang zur Behandlung von Diabetes eingesetzt. Demgegenüber kann der Mensch mit dem von der Schweineniere produzierten Erythropoietin nichts anfangen; deswegen wäre es bei einer Xenotransplantation einer Niere notwendig, zusätzlich menschliches Erythropoietin zu verabreichen. Auch den Kalzium- und Phosphatspiegel wird eine Schweineniere im Menschen kaum aufrecht erhalten können.

Gefahr durch Viren

Die dritte große Schwierigkeit bei der Xenotransplantation sind die Mikroorganismen, die mit dem Spenderorgan auf den Menschen übertragen werden können. Pilze und Bakterien sind dabei das kleinere Problem – sie können mit entsprechenden Medikamenten beseitigt werden. Der am Berliner Robert-Koch-Institut forschende Virologe Denner hält es grundsätzlich für möglich, die Gefahr durch Mikroorganismen einzugrenzen: "Durch pathogenfreie Aufzucht der Tiere wird man die meisten eliminieren können."

Besonders schwierig ist allerdings den ins Genom der Schweine eingebauten Retroviren (porcine endogene Retroviren, PERV) beizukommen. Sie können theoretisch auch den Menschen infizieren, sich dort mit humanen Retroviren vermischen – das könnte sie zu äußerst aggressiven Gesellen machen.

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PERV | Im Transmission-Elektronenmikroskop sind PERVs als schwarze Kreise zu erkennen. In der Mitte verlässt gerade ein Viruspartikel die Zelle.
Im Moment lassen sich die PERVs noch nicht so einfach eliminieren. Als langfristiger Schutz vor einer solchen Ansteckung könnten zunächst einmal Tiere ausgewählt werden, die nur wenig PERV produzieren. Dann wäre es vielleicht möglich, gentechnisch veränderte Schweine zu entwickeln, in denen sich diese Viren nicht vermehren.

Zwei weitere Wege, die Gefahr durch PERVs zu reduzieren, werden am Robert-Koch-Institut erforscht. Zum einen lässt sich die Vermehrung dieser Viren vielleicht einmal durch RNA-Interferenz unterdrücken. Mit dieser Methode lassen sich gezielt einzelne Gene – in diesem Fall die viralen – durch kleine RNA-Stücke (small interfering oder kurz siRNA) abschalten. Zum anderen entwickeln die Forscher einen Impfstoff. Momentan fehlt allerdings noch ein Tiermodell, um diesen zu testen.

Risiko für den Menschen?

Im Reagenzglas haben PERVs schon menschliche Zellen infiziert, in lebenden Primaten oder im Menschen ist dies aber noch nicht vorgekommen. "Bisher wurde nicht gezeigt, dass das Virus überhaupt Menschen infiziert", sagt Denner. "Insgesamt haben ungefähr 200 Patienten Schweinegewebe bekommen oder eine ex-vivo-Perfusion mit Schweinezellen oder Schweineorganen erhalten. In allen diesen Versuchen hat es nicht eine Infektion gegeben."

Amerikanische Wissenschaftler um Yong-Guang Yang vom Massachusetts General Hospital in Boston konnten das bestätigen. Zwar fanden bei ihnen PERVs den Weg von Schweinezellen auf menschliche Zellen, doch nahmen sie dabei den Umweg über Mauszellen. Da keine direkte Infektion vom Schwein auf den Menschen stattgefunden hat, sehen die Wissenschaftler ihre Versuche als Hinweis dafür, dass Schweine einmal ausreichend sichere Organspender sein könnten.

Insgesamt ist aber noch einiges zu tun, bis die Xenotransplantation routinemäßig eingesetzt werden kann. Da drängt sich die Frage nach günstigeren Alternativen gegen den Organmangel auf. Sehr sinnvoll wäre beispielsweise eine bessere Prävention von Krankheiten, die in ihrem Verlauf eine Transplantation notwendig machen. Denn effektive Vorbeugung würde in zahlreichen Fällen eine Organverpflanzung überflüssig machen. Bei einigen genetisch bedingten Krankheiten sind da allerdings enge Grenzen gesetzt.

Suche nach Alternativen

Auch die moderne Medizintechnik könnte vielleicht bald so manche Transplantation ersetzen: Die Geräte zur Unterstützung der Herzfunktion bei kardiologischen Erkrankungen werden immer besser; sie entwickeln sich von einer kurzfristigen Überbrückungsmaßnahme, bis ein passendes Spenderherz verfügbar ist, immer mehr zu längerfristigen Lösungen.

Weitere Alternativen könnten einmal künstliche Organe oder per Tissue-Engeneering gezüchtete Organe sein. Große Hoffnungen ruhen auch auf der Stammzelltherapie. Da bei diesem Verfahren körpereigene Zellen eingesetzt werden könnten – eine Immunsuppression ist dann nicht notwendig – wäre sie eine sehr elegante Lösung. Andererseits stehen Stammzellen im Verdacht, möglicherweise Tumoren auszulösen.

All diese Methoden stehen aber noch am Anfang ihrer Entwicklung. Letztendlich wird sich wohl in der Praxis erweisen müssen, welches Verfahren das Beste ist – rein medizinisch betrachtet.

Ethische Probleme

Denn im Gegensatz zu Alternativverfahren tauchen bei der Xenotransplantation auch ethische Fragen auf. Gilt menschliches Leben so viel mehr als tierisches, dass es vertretbar ist, Tiere unter keimfreien Bedingungen – also nur wenig artgerecht – ausschließlich als Organlager für den Menschen zu züchten? Pfuscht der Mensch dabei nicht Mutter Natur allzu sehr ins Handwerk? Je weiter die Xenotransplantation voranschreitet, umso mehr wird es notwendig sein, Affen zu Forschungszwecken einzusetzen – dabei lässt es sich nicht vermeiden, dass die Tiere leiden.

Ob bei Transplantatempfängern psychische Probleme auftreten, weil sie ein Organ eines Schweines in sich tragen, bleibt abzuwarten. Sollte die Xenotransplantation tatsächlich einmal allen Hindernissen zum Trotz klinischer Alltag werden, wird letztlich jeder – ähnlich wie bei der Transplantation eines menschlichen Organs – individuell entscheiden müssen, ob er bereit ist, sein Leben mit einem fremden oder eben einem tierischen Organ zu erkaufen – mit allen medizinischen und psychischen Konsequenzen, die sich daraus ergeben.
04.09.2004

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 04.09.2004

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