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Transplantationen: Organspender Schwein

Dieses Jahr transplantierten Chirurgen die ersten Schweineherzen und -nieren in menschliche Empfänger. Eine neue Hoffnung für Tausende, die auf ein Spenderorgan warten?
Schwein
Schweine ähneln dem Mensch in Größe und Anatomie und könnten sich deshalb als passende Organspender erweisen.

David Bennets Herz versagte. Der 57-jährige Handwerker aus Maryland hatte nur noch Wochen zu leben. Da er in der Vergangenheit Behandlungsanweisungen missachtet hatte, kam er nicht für ein Spenderherz in Frage; zumindest nicht für ein menschliches.

Anfang Januar 2022 boten ihm seine Ärzte an, ein Schweineherz zu bekommen. Er nahm das Angebot an. »Ich weiß, dass es ein Schuss ins Blaue ist, aber es ist meine einzige Chance«, sagte er laut einer Pressemitteilung des University of Maryland Medical Centers in Baltimore, in dem er behandelt wurde. Am 7. Januar transplantierten die Ärzte das Herz, das genetisch so verändert worden war, damit es von einem menschlichen Körper angenommen werden kann.

Bennet überlebte acht Wochen mit seinem neuen Herz, bevor sein Körper aufgab. Nach seinem Tod fanden die Wissenschaftler heraus, dass das transplantierte Organ mit einem für Schweine typischen Herpesvirus infiziert war, das in den Tests unentdeckt geblieben war.

Doch einige Wochen sind schon eine lange Zeit für ein Tierorgan, das einem Menschen eingesetzt wird, ein Verfahren, das Xenotransplantation genannt wird. Das menschliche Immunsystem beginnt, Schweineorgane, die nicht genetisch verändert wurden, innerhalb von einigen Minuten anzugreifen. Deshalb sind Forscherkollegen, die sich ebenfalls mit Xenotransplantation beschäftigen, von dem Experiment beeindruckt. »Ich hätte niemals gedacht, dass der Patient fast zwei Monate überlebt«, sagt Luhan Yang, Biomedizinerin und Geschäftsführerin von Qihan Biotech in Hangzhou, China. »Meines Erachtens handelt es sich um einen Erfolg für das Forschungsfeld.«

Dieser Fall war nur ein Beispiel von mehreren Xenotransplantationen, die es dieses Jahr in die Nachrichten geschafft haben. Einige Monate nach Bennets Eingriff berichteten zwei Forschungsgruppen unabhängig voneinander, dass sie die ersten Schweinenieren in drei verschiedene Menschen transplantiert hatten. Die Personen waren rechtlich für tot erklärt worden, da sie keine Hirnfunktion mehr aufwiesen. Die Versuchsreihen zeigten, dass selbst zwei bis drei Tage nach dem Eingriff die Organe Urin produzierten und vom menschlichen Immunsystem nicht abgestoßen wurden. Im Juni und Juli führten Chirurgen an hirntoten Personen zwei weitere Transplantationen von Schweineherzen durch.

Viele Wissenschaftler erwarten, dass diese frühen Versuche vermehrt zu kleinen klinischen Studien führen, bei denen Xenotransplantationen an extrem kranken Menschen durchgeführt werden. Die Befürworter betonen, dass solche Versuche – wenn sie erfolgreich sein sollten – letztlich dabei helfen könnten, die Listen mit vielen tausend Personen, die auf ein Spenderorgan warten und von denen viele während der Wartezeit sterben werden, deutlich zu verkürzen. Aktuell sagen die Forscher, dass sie darauf warten, dass die zuständigen Behörden, etwa die US Food and Drug Administration (FDA), einige eingereichte Anträge prüfen. Ein Sprecher der FDA vermeldet, die Behörde äußere sich zur Existenz oder dem Status einer solchen Einreichung.

Statistiken zur Organspende

  • In Deutschland stehen derzeit etwa 8500 Menschen auf der Warteliste für ein Spenderorgan. Rund 4600 Personen wurden 2021 neu auf die Warteliste aufgenommen. 826 Personen auf der Warteliste sind 2021 verstorben.
  • Die meisten Menschen auf der Liste warten auf eine Spenderniere, gefolgt von Leber, Herz, Lunge und Pankreas.
  • 2021 gab es in Deutschland 933 Organspenderinnen und -spender. 20 mehr als im Vorjahr. Das entspricht etwa 11 Organspenderinnen und -spender je eine Million Einwohner. Spanien zählt zu den Ländern mit den meisten Organspenderinnen und -spendern in Europa. 2021 waren es rund 38 je eine Million Einwohner.
  • Pro Spenderin oder Spender wurden 2021 in Deutschland rund 3 Organe entnommen und transplantiert. Es wurden 3508 Organe transplantiert.
  • Seit 1963 wurden in Deutschland dank Organspende über 146 000 Organe verpflanzt.

Im Juni hielt die Behörde eine Sitzung ab, um sich mit der wachsenden Zahl US-amerikanischer Forscherteams zu befassen, die offiziell klinische Studien mit Xenotransplantaten starten wollen. Die Wissenschaftler versuchten, die zuständigen Personen in der Behörde zu überzeugen, dass die Xenotransplantation für die Anwendung beim Menschen bereit sei. Hierzu legten sie Daten vor, die von hunderten Pavianen stammten, die bis zu drei Jahre nach einer Transplantation von Schweineorganen – vor allem Herzen, Nieren und Insulin produzierende Inselzellen – überlebt hatten.

Klinische Studien werden benötigt, so die Forscher, um herauszufinden, welche Art von Schwein am besten verwendet werden kann und wie man sichergehen kann, dass die Tiere keine Krankheitserreger in sich tragen. »Ich denke, wir sollten diesen Schritt gehen und klinische Studien durchführen«, sagt Wayne Hawthorne, ein Transplantationschirurg von der University of Sydney in Australien.

Bennets Transplantation und anschließender Tod brachten der Thematik eine noch nie da gewesene Aufmerksamkeit – zeigten aber auch die Risiken auf. Wissenschaftler sind sich darüber im Klaren, dass sie vorsichtig vorgehen müssen. »Wenn ein größeres Problem auftritt, könnte das das gesamte Forschungsfeld zurückwerfen«, mahnt Hawthorne.

Operation | In Maryland transplantierten Ärzte einem Mann erstmals das Herz eines Schweins.

Tierische Spender

Die Xenotransplantation ist schon lange ein Traum der Transplantationsmediziner, die immer schon mit einem Mangel an geeigneten Organen zu kämpfen haben. In den 1960er Jahren begannen Forscher mit begrenztem Erfolg, Schimpansen- und Pavianorgane in Menschen zu verpflanzen. Die Aufzucht so vieler Tiere erwies sich als unpraktisch.

Schweine stellten sich als sinnvollere Spender heraus, da sie dem Mensch in Größe und Anatomie näher sind und in der Landwirtschaft bereits in großen Mengen aufgezogen werden. Schweineorgane könnten in mancher Hinsicht sogar einige Vorteile gegenüber menschlichen Spenderorganen aufweisen. Operationen könnten im Voraus angesetzt und die Organe in frischem Zustand transplantiert werden, anstatt dass Patient und medizinisches Team sich zu jeder Zeit für den Fall, dass ein genetisch passender Spender verstirbt, bereithalten müssen.

Außerdem kennen die Ärzte nicht immer die Krankheitsgeschichte und genetischen Prädispositionen eines menschlichen Spenders. »Wenn wir die Spender überprüfen, dauert das eine Stunde, mehr Zeit haben wir nicht«, sagt Jay Fishman, ein Spezialist für ansteckende Krankheiten am Massachusetts General Hospital in Boston. Bei Schweinen, sagt er, »können wir Tests durchführen, die wir bei Menschen nicht einsetzen können«.

Bis in die frühen 1990er Jahre gab es bei Schweineorganen ein großes Problem: Das menschliche Immunsystem stieß sie ab. Der Transplantationschirurg David Cooper vom Massachusetts General Hospital fand eine Lösung. Er entdeckte, dass das Immunsystem des Menschen und anderer Primaten vor allem auf ein Zuckermolekül auf der Oberfläche der Schweinezellen reagiert, nämlich auf α-Gal. Wenn man nun jenes Schweinegen verändert, welches das Protein codiert, das dieses Zuckermolekül mit herstellt, hindert man die Zellen daran, α-Gal zu produzieren. Organe, die von derlei veränderten Tieren stammen, könnten so in nichtmenschlichen Primaten wesentlich länger überleben.

Die Entwicklung des so genannten Gen-Editings mittels CRISPR-Cas9 in den 2010er Jahren erwies sich als Katalysator für die Forschung. Es vereinfachte nicht nur die Veränderung jenes Gens, das bei der Produktion von α-Gal beteiligt ist, sondern auch einer Reihe weiterer Gene, die es dem menschlichen Körper leichter machen, die Schweineorgane anzunehmen. Mehrere Unternehmen entwickeln nun Schweineorgane mit verschiedenen Veränderungen; bisher wurde keines davon für klinische Studien frei gegeben, die über die bisherigen begrenzten Versuche hinausgehen.

Jene Schweine, die bei Bennets Transplantation verwendet wurden, kamen von der Firma Revivicor in Blacksburg, Virginia, und wiesen zehn genetische Veränderungen auf. Das Unternehmen veränderte vier Schweinegene, unter anderem eines, das es dem Schwein erlaubt, Organe in der für Menschen geeigneten Größe wachsen zu lassen. Zusätzlich fügten sie sechs menschliche Gene hinzu: vier, die die Immunreaktion unterdrücken, und zwei, die verhindern, dass das Blut infolge einer Entzündung gerinnt.

Die Ansätze anderer Teams unterscheiden sich von diesem Ansatz. So haben Makana Therapeutics, die in Miami ansässig sind, nur drei Gene der Schweine modifiziert. Die Veränderungen in diesen Genen hindern menschliche Antikörper daran, das Organ anzugreifen und scheinen am ehesten die Überlebenschancen der Organe in nichtmenschlichen Primaten zu verbessern, sagt der Unternehmensgründer Joe Tector. »Je besser die Gentechnik wird, desto leichter wird es uns fallen, DNA hinzuzufügen oder auszutauschen«, führt er aus.

Eckhard Wolf, Molekularbiologe an der Ludwig-Maximilians-Universität in München, stimmt dem zu. »Unsere grundlegende Strategie ist es, alles so einfach wie möglich zu halten«, sagt er. Sein Team hat fünf genetische Veränderungen in einer wild lebenden Rasse von Zwergschweinen vorgenommen. Die ersten Nachkommen wurden im September geboren. Diese Zwergschweine benötigen keine Veränderung, was die Größe der Organe angeht, da diese von Natur aus jenen des Menschen entsprechen. Wenn bei der geplanten Transplantation der Minischweineorgane in Pavianen alles gut geht, sagt Wolf, könnte die European Medicines Agency (EMA), die in der EU die Zulassung von Medikamenten und medizinischem Material regelt, innerhalb der nächsten drei Jahre einer kleinen Humanstudie mit solchen Herzen zustimmen.

»Es ist, als würden sie sagen: Alles weist darauf hin, dass ein Wirkstoff beim Menschen anders wirkt als in Affen – aber lasst ihn uns trotzdem an Affen testen. Es ist vollkommen unlogisch, das zu tun«David Cooper, Transplantationschirurg

Mehr Daten werden benötigt

Da erste Studien am Menschen gerade erst begonnen haben, wurde jede genetische Veränderung zunächst ausschließlich an nichtmenschlichen Primaten getestet – wobei einige Spezies aus bisher unbekannten Gründen dazu neigen, mehr Antikörper gegen Schweineorgane zu entwickeln als der Mensch. Es ist noch unklar, welche oder ob überhaupt eine der Veränderungen für Transplantationen in den Menschen relevant sein werden.

Trotz der Unterschiede sagen manche Forscherteams, dass sie von der FDA angehalten wurden, mehr Daten dazu zu liefern, wie gut Schweineorgane in nichtmenschlichen Primaten funktionieren. »Es ist, als würden sie sagen: Alles weist darauf hin, dass ein Wirkstoff beim Menschen anders wirkt als in Affen – aber lasst ihn uns trotzdem an Affen testen«, sagt Cooper. »Es ist vollkommen unlogisch, das zu tun.« Die FDA äußerte sich nicht zur Frage, wie viele Daten aus Experimenten mit Primaten sie im Einzelfall benötigen. Sie gab allerdings eine Richtlinie heraus, in der es heißt, dass die Studien an Primaten nicht ausreichen, um sichergehen zu können, dass Schweineorgane für den Menschen ungefährlich sind.

Transplantationen in hirntoten Menschen könnten einen Zwischenschritt darstellen. Der Chirurg Robert Montgomery von der New York University, der ein Team leitet, das dieses Jahr eine Niere verpflanzt hat, plant weitere Transplantationen bei Hirntoten, bevor er klinische Studien mit lebenden Individuen beantragt. Die Revivicor-Schweine, die er in seinem Experiment verwendet hatte, wiesen nur eine einzige genetische Veränderung auf, bei der es um α-Gal ging; die FDA gab Schweine mit dieser genetischen Modifikation im Dezember 2020 zum Verzehr und für einige medizinische Anwendungen frei, zu denen Transplantationen allerdings nicht gehörten. Montgomery befürchtet, dass eine komplexe Kombination von mehreren genetischen Veränderungen unvorhersehbare Wechselwirkungen haben könnte.

Andere Forscher denken, dass Studien an lebenden Menschen der beste Weg sind, um herauszufinden, ob der Körper Transplantate Monate nach dem Eingriff noch abstößt. Hirntote Menschen so lange am Leben zu halten, könnte unethisch sein, sagt Jayme Locke, eine Transplantationschirurgin der University of Alabama in Birmingham. Sie leitete ein weiteres Team, welches eine Niere in eine hirntote Person verpflanzte. Locke arbeitet darauf hin, von der FDA die Erlaubnis zu erhalten, klinische Studien mit Nieren der gleichen Revivicor-Schweine durchzuführen, die für Bennets Herz eingesetzt wurden. Ihr Team hat bereits eine solche Studie im bundesweiten Register beantragt, allerdings wurde sie noch nicht freigegeben, und man hat noch nicht einmal damit begonnen, die 20 Patienten zu bestimmen, die die Nieren erhalten könnten.

Im Juni 2022 berichtete Hawthornes Team, dass die transplantierten Inselzellen fünf Paviane von Diabetes geheilt hätten. Die Tiere lebten über zwei Jahre, ohne dass sie Insulin oder immunsuppressive Medikamente gebraucht hätten

Weitere Gewebe, wie etwa die Insulin produzierenden Inselzellen, könnten so gut wie gar keine Immunreaktion auslösen, weswegen eine Gruppe einfacherer genetischer Veränderungen möglicherweise genügen könnte, sagt Hawthorne. Sein Team hat eine Reihe Schweine für die Produktion von Inselzellen gezüchtet, die kein α-Gal aufweisen und zwei zusätzliche Gene haben, die die menschliche Immunreaktion dämpfen sollen. Im Juni 2022 berichtete sein Team, dass die transplantierten Inselzellen fünf Paviane von Diabetes geheilt hätten. Die Tiere lebten über zwei Jahre, ohne dass sie Insulin oder immunsuppressive Medikamente gebraucht hätten.

Hawthorne plant nun eine klinische Studie, in der die Inselzellen aus Schweinen in Menschen eingesetzt werden, die unter einer schweren Form von Typ-1-Diabetes leiden, welche dazu führt, dass der Blutzucker extrem schnell abfallen kann. Sollte sein Team die finanzielle Unterstützung finden, sagt er, könnten die Versuche innerhalb des nächsten Jahres beginnen – vorausgesetzt, sie werden frei gegeben. Andere Forschungsgruppen haben zuvor herausgefunden, dass Inselzellen von Schweinen für den Menschen unbedenklich zu sein scheinen.

Krankheitsresistente Schweine

Eine der größten Sorgen der Behörden in Hinsicht auf die neuen Technologien ist die Möglichkeit, dass die Schweine übertragbare Krankheiten haben könnten. Es ist nicht klar, wie groß dieses Problem tatsächlich ist, aber Krankheiten könnten in mehrerer Hinsicht zum Problem werden. Erreger, die Schweine befallen, könnten von den transplantierten Organen auf den Menschen übergehen. Diese Sorge führte dazu, dass Qihan Biotech ihre Anstrengungen auf dem Gebiet der Xenotransplantation bremste, als früher in diesem Jahr in China die Afrikanische Schweinepest ausbrach. Diese Entwicklung brachte Yang und ihre Kollegen dazu, biotechnologisch ein Schwein zu entwickeln, welches dieser Krankheit gegenüber resistent ist. Das Manuskript, in dem sie ihre Arbeit darstellen, wird aktuell geprüft.

Außerdem gibt es bei Schweinen endogene Retroviren (porcine endogenous retrovirus = PERV), virale Elemente, die im Erbgut der Schweine vorkommen. Diese werden nicht aus der Umgebung aufgenommen, sondern sind Teile angeborener viraler DNA. Für Schweine sind sie harmlos, doch nach Studienlage ist unsicher, ob sie von einem Organ in menschliche Zellen übergehen und so für den Menschen gefährlich sein können. »Es ist noch zu früh, um herauszufinden, ob es sich hier um eine echte Gefahr handelt oder nur um eine hypothetische«, führt Yang dazu aus.

Um zu sehen, ob es möglich ist, diese viralen Elemente zu inaktivieren, verwendeten Yang und George Church an der Harvard Medical School in Boston, die Genschere CRISPR, um die Basen aller bekannten PERVs im Schweinegenom durcheinanderzubringen und so die PERVs zu deaktivieren. Es handelte sich um insgesamt 62 Veränderungen in den Zellen der Schweinenieren, ein Rekordwert im gene editing.

»Es gab viele Zweifel, ob man so viele Veränderungen vornehmen kann und dennoch lebensfähige Spender erzeugen kann«, sagt Michael Curtis, Geschäftsführer des biotechnologischen Unternehmens eGenesis in Cambridge, Massachusetts. Church und Yang gründeten eGenesis, um die CRISPR-Technologie für Xenotransplantationen zur Marktreife zu bringen. Einer ihrer Makaken mit einer transplantierten Niere von einem Schwein mit Dutzenden ausgeschalteten PERVs überlebte fast ein Jahr lang. Das Unternehmen nutzt seine Technologie nun, um Schweineherzen, -nieren und -lebern herzustellen, die bis zu 80 Veränderungen aufweisen, je nach Verwendungszweck.

Doch selbst, wenn man die PERVs loswerde und sich gegen alle bekannten Krankheitserreger schütze, könne man nicht verhindern, dass ein unbekanntes Virus Schaden anrichtet, sagt Fishman. »Es gibt noch immer unentdeckte Pathogene, die von Schweinen stammen könnten«, erläutert er. Eine Person mit einer xenotransplantierten Lunge beispielsweise könnte eine Atemwegserkrankung bekommen, die sonst nur Schweine befällt.

Fishman sagt, dass es unwahrscheinlich sei, doch es könnten sich Viren, die zwei unterschiedliche Spezies befallen, im menschlichen Körper rekombinieren. Dies könnte zu einem neuen Erreger führen, so wie etwa Influenzaviren es in Vögeln, Fledermäusen und Schweinen tun. Um das Risiko für die Öffentlichkeit niedrig zu halten, empfiehlt die FDA, Schweineorgane nur in Menschen zu transplantieren, die keine andere Wahl haben und deren Lebensqualität durch den Eingriff deutlich verbessert werden könnte. Die Behörde sagt, sie habe wegen der Gefahr der Krankheitsübertragung strenge Richtlinien für die Langzeitüberwachung von Patienten und verbiete, dass Menschen mit Schweineorganen Blut spenden.

Bei Bennets Herz stellte sich heraus, dass es Porcine Cytomegalieviren (CMV) beherbergte, die zur Familie der Herpesviren gehören und häufig Schweine befallen. Es ist jedoch bisher noch unklar, ob sie es waren, die Bennet das Leben kosteten. Muhammad Mohiuddin vom University of Maryland Medical Center leitete die Studie, welche Bennets Operation begleitete. Er sagt, es gebe keine Beweise dafür, dass das Virus das Herz geschädigt hat. Er sei sich außerdem sicher, dass das Virus nicht auf Bennets restlichen Körper übergegangen ist. Er vermute, dass die Organe des Patienten durch seine Erkrankung oder die Komplikationen nach dem Eingriff – unabhängig vom Schweinevirus also – bereits geschädigt waren. Dennoch kann Mohiuddin nicht ausschließen, dass das Virus bei alledem eine Rolle gespielt hat. Revivicor hatte seine Schweine auf RNA von CMV getestet, gemeinsam mit anderen Krankheitserregern, und hatte versichert, dass sie gesund waren. Mohiuddin und andere vermuten, dass das Virus latent im Organ vorlag und nur durch Antikörpertests im Tier hätte festgestellt werden können. Revivicor sagt, dass man empfindlichere CMV-Tests entwickelt habe, beantwortete allerdings nicht die Frage nach der Anzahl der Erreger, auf die sie testen.

Mohiuddin, dessen Team von der FDA die Erlaubnis erhielt, Bennets Transplantation durchzuführen, plant, noch weitere solcher Eingriffe durchzuführen, sobald er sicher sein kann, dass die künftigen Spenderorgane frei von Viren sind. Er sagt, dass die Behandlungszentren ihm immer wieder Patienten anböten, die gute Kandidaten und bereit wären, ein Schweineorgan zu erhalten, doch bisher lehne er sie ab. »Bevor ich jemanden anders zufriedenstellen kann, muss ich zuerst selbst zufrieden sein«, merkt er hierzu an.

Drei bis sechs Teilnehmer, die dem Tod nahe sind, würden einzeln an jeweils eine Schweineleber angeschlossen. Ihr Blut werde durch das Organ geleitet, um jene Giftstoffe herauszufiltern, die sich bei einem Leberversagen ansammeln

Schweinelebern für die Dialyse

Auch wenn die erste Xenotransplantation eines Herzens viel Aufmerksamkeit auf sich zog, werde das erste Organ, das Studienreife erreichen wird, wohl die Niere sein, sagt Tector. Das liegt daran, dass sie einfacher aufgebaut ist als die meisten anderen Organe. Was komplexere Organe angeht, plant eGenesis einen Zwischenschritt. Sie hoffen darauf, in den nächsten 12 bis 18 Monaten damit zu beginnen, Schweinelebern in einer Anordnung zu testen, die an die Dialyse erinnert. Drei bis sechs Teilnehmer, die dem Tod nahe sind, würden einzeln an jeweils eine Schweineleber angeschlossen. Ihr Blut werde durch das Organ geleitet, um jene Giftstoffe herauszufiltern, die sich bei einem Leberversagen ansammeln. Curtis sagt, dass das Unternehmen außerdem an jungen Schweineherzen arbeite, die in ähnlicher Weise Kindern mit Herzproblemen als Übergang dienen könnten, bis sie ein menschliches Spenderherz bekommen.

Bei ihrer Anhörung im Juni legten die zuständigen Personen der FDA eine Liste an Bedenken gegenüber Xenotransplantationen vor, unter denen sich unter anderem der Qualitätsaspekt der Organe und die Frage danach befand, wie man sichergehen könne, dass diese frei von Pathogenen sind. »Es gibt viele Fragen, die wir beantworten müssen«, so Tector. Er sagt jedoch, dass 60 bis 70 Prozent der Paviane von Makana mehr als ein Jahr mit einer funktionierenden Schweineniere überlebten und das Unternehmen deshalb für klinische Studien bereit sei. Deshalb haben sie bereits den entsprechenden Antrag eingereicht.

Wenn die Studien tatsächlich beginnen, sagt Fishman, werde es das Wichtigste sein, von jedem Probanden so viele Daten wie möglich zu sammeln. »Das sind wir den Patienten und der Gesellschaft schuldig.«

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