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Trisomie 21: Unausweichlich Alzheimer

Nahezu jeder Mensch mit Trisomie 21 erkrankt an Alzheimer, die meisten von ihnen sterben an dieser »genetischen Form der Demenz«. Die fatale Verbindung liefert Hinweise auf die Entstehung des altersbedingten Hirnabbaus.
Zerfallendes Gehirn
Bei Trisomie 21 ist Alzheimer nahezu unvermeidlich, und die Erkrankung setzt schon in relativ niedrigem Alter ein. Der Grund ist vermutlich, dass mit dem zusätzlichen Chromosom auch das verantwortliche Gen dreifach vorliegt. Doch viele Fragen bleiben offen.

»Die nächste Bushaltestelle ist da vorne!« Der Satz geht Rolf Brederlow nicht mehr aus dem Kopf. Er wiederholt ihn immer und immer wieder. Es sind die ersten Worte, die Bobby, wie ihn alle nennen, in eine Kamera spricht. Und es ist der Anfang einer besonderen Schauspielerkarriere. 1999 übernimmt er seine erste größere Rolle in dem Vierteiler »Liebe und weitere Katastrophen«. Im selben Jahr wird er dafür mit dem Bambi ausgezeichnet. In dem autobiografischen Film »Bobby« spielt er sich selbst: einen Mann mit einem Down-Syndrom.

Die menschliche DNA, der Bauplan unseres Körpers, ist im Zellkern auf 23 Chromosomenpaare aufgeteilt. Jedes Paar enthält zur Hälfte das Erbgut der Mutter und das des Vaters. Bei Menschen wie Bobby hat aber eines der Elternteile zwei Kopien des 21. Chromosoms weitergegeben. In ihren Zellen gibt es somit drei statt zwei Exemplare davon, man spricht auch von einer Trisomie 21 (siehe »Down-Syndrom oder Trisomie 21?«). Diese häufigste aller Chromosomenanomalien betrifft in Europa eines von 1000 geborenen Babys. Es wären doppelt so viele, würde nicht bei Vorliegen einer Trisomie 21 jede zweite Schwangerschaft abgebrochen. Einer Schätzung der Dutch Down Syndrome Foundation aus dem Jahr 2021 zufolge leben knapp eine halbe Million Menschen mit einem Down-Syndrom in Europa, über 50 000 davon in Deutschland, Österreich und der Schweiz.

Das zusätzliche Genmaterial verändert die Entwicklung des Gehirns und des Körpers. Die Betroffenen sind meist kleiner als andere, haben ein rundes Gesicht mit weichen Zügen, schräg stehende Augen und eine charakteristische Lidfalte. Außerdem ist ihr kognitives Leistungsniveau niedriger, wobei es hier große Unterschiede gibt. Häufig leiden sie an angeborenen Herzfehlern und haben einen schwächeren Immunschutz. Dank des medizinischen Fortschritts, beispielsweise bei Herzoperationen, werden Menschen mit einem Down-Syndrom heute im Durchschnitt 60 Jahre alt. Vor ungefähr 50 Jahren lag die Lebenserwartung noch bei weniger als zehn Jahren.

Dass Bobby im Juni 2022 seinen 61. Geburtstag feiern konnte, hat laut dem Münchner Neurologen Georg Nübling auch mit einem veränderten gesellschaftlichen Bild zu tun: »Das Verständnis dafür, dass die Trisomie 21 ein natürliches Geschehen ist, gerade mit steigendem Alter der Mütter, hat dafür gesorgt, dass man diese Menschen ganz anders wahrnimmt und viel stärker bemüht ist, ihnen ein individuelles und möglichst selbstständiges Leben zu ermöglichen.« Bobbys Eltern setzten sich für ihr Kind ein, früh lernte er lesen und schreiben.

Alzheimer ist ein immer größeres Problem

»Für die Filme hat er sich unglaublich lange Texte gemerkt, also ich hätte das nicht gekonnt«, erzählt sein Bruder Gerd Brederlow, zu dem Bobby nach dem Tod der Mutter zog. Einmal allerdings kam es anders. »Du, Bredi, ich habe alles vergessen«, beichtete Bobby vor einem wichtigen Theaterauftritt. Zum Glück spielte ihm wohl nur das Lampenfieber einen Streich, denn auf der Bühne saß der Text. Damals hatten die Geschwister noch keine Ahnung, dass das Vergessen zu einer traurigen Realität für Rolf Brederlow werden würde: 2014 wurde bei ihm die Alzheimerdemenz diagnostiziert, im Alter von nur 53 Jahren.

Rolf Brederlow | Der Schauspieler feierte im Jahr 2021 seinen 60. Geburtstag.

Diese Erkrankung stellt ein gravierendes Problem für die im Schnitt immer älter werdenden Menschen mit einem Down-Syndrom dar. In einer Übersichtsarbeit von 2021 bezifferte ein Team um Juan Fortea von der Autonomen Universität Barcelona das Alzheimerrisiko für sie auf über 90 Prozent – rund 70 Prozent sterben daran. Der Zusammenhang ist so stark, dass die Forschenden das Down-Syndrom als »genetische Form der Demenz« bezeichneten. Wie ist die Verbindung zu erklären?

»Die Hauptursache ist wenig überraschend auf Chromosom 21 zu finden«, sagt Georg Nübling. Der Neurologe arbeitet in der Ambulanz für Alzheimer bei Down-Syndrom, die zum Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München gehört. Auf dem 21. Chromosom befindet sich der Bauplan für das Amyloid-Vorläuferprotein (auf Englisch: amyloid precursor protein, APP), welches sich in die Zellmembran von Neuronen einlagert. »Bis heute haben wir die Funktion dieses Eiweißes nicht so richtig verstanden«, so der Mediziner.

Für die Alzheimerkrankheit wird das Molekül jedoch relevant, wenn es um seinen Abbau geht. Dafür sind zwei Enzyme verantwortlich: die Beta- und die Gamma-Sekretase. Sie zerschneiden das Eiweiß so, dass Teilstücke aus 40 oder 42 Aminosäuren entstehen, die man Beta-Amyloide nennt (siehe »Wie Alzheimer-Plaques entstehen«). Vor allem Letztere neigen dazu, sich im Gewebe außerhalb der Nervenzellen aneinanderzulagern und Plaques zu bilden, die der Körper nicht mehr abbauen kann. Außerdem häuft sich ein weiteres Protein innerhalb der Zellen an, Tau genannt. Beide führen letztendlich zum Absterben von Neuronen.

Die meisten Hirnforscher sehen in den »Amyloidkaskaden« die Hauptauslöser von Alzheimer. Menschen mit einem Down-Syndrom haben in ihrem Gehirn eineinhalbmal so viele APP-Gene wie andere Personen. »Dementsprechend sollten sie auch etwa 50 Prozent mehr Spaltprodukte aufweisen«, erklärt Nübling. Da die Eiweiße sich bei den Betroffenen früh abzulagern beginnen, können sie sich über Jahrzehnte anhäufen.

Trisomie 21 stützt die Amyloid-Hypothese

Die Amyloid-Hypothese zur Entstehung von Alzheimer ist allerdings bis heute umstritten. Der Hauptgrund dafür: Bisher haben alle Wirkstoffe, die sich gegen Amyloid richten, in klinischen Studien versagt. Vom Tisch ist die Theorie aber nicht; womöglich haben die bisherigen Behandlungen zu spät begonnen – in einem Krankheitsstadium, in dem der Schaden bereits weit vorangeschritten ist. Dass Alzheimer besonders häufig bei Trisomie 21 auftritt, wenn das APP-Gen somit in dreifacher Ausführung vorliegt, spricht für die Amyloid-Hypothese.

Doch auf dem Chromosom 21 liegen mehr als 200 Gene. Wie kann man also sicher sein, dass es die Verdreifachung des APP-Gens ist, die Menschen mit Trisomie 21 so früh und so oft an Alzheimer erkranken lässt? Zwei weitere genetische Auffälligkeiten geben darüber Aufschluss. »Man hat sehr vereinzelt Patienten gefunden, die das Erscheinungsbild eines Menschen mit Down-Syndrom haben und trotzdem bis ins hohe Alter keinerlei Anzeichen für eine Demenz entwickeln«, so der Neurologe. Eine Forschergruppe um Eric Doran von der University of California in Irvine hat so einen Patienten sechs Jahre lang begleitet und die Ergebnisse 2017 publiziert. Dessen Gedächtnisleistung verschlechterte sich über die Jahre hinweg nur minimal, außerdem entdeckten die Fachleute fast keine Beta-Amyloid-Klumpen. Des Rätsels Lösung: Das dritte Exemplar des Chromosoms 21 war bei dem Mann, welcher das 72. Lebensjahr erreichte, unvollständig. Das Gen mit dem Amyloid-Vorläuferprotein lag bei ihm nur in zweifacher Ausführung vor.

Down-Syndrom oder Trisomie 21?

Häufig meinen Menschen dasselbe, wenn sie von einer »Trisomie 21« und dem »Down-Syndrom« sprechen. Doch die Begriffe haben verschiedene Bedeutungen. Ersterer steht für die genetische Ursache, also ein dreifach vorhandenes Chromosom 21. Das Down-Syndrom ist hingegen die Folge der Trisomie 21. Von einem Syndrom spricht man, wenn eine bestimmte Kombination verschiedener Merkmale und Symptome vorliegt. Laut Etta Wilken, einer ehemaligen Professorin für Allgemeine und Integrative Behindertenpädagogik an der Universität Hannover, ist die Unterscheidung aus mehreren Gründen wichtig. Zum einen gibt es etliche Formen der Trisomie. Bei einer Mosaik-Trisomie etwa enthält nur ein Teil der Zellen ein drittes Exemplar des Chromosoms 21. Das kann sogar dazu führen, dass überhaupt kein Down-Syndrom festgestellt wird. Diese Bezeichnung wäre in so einem Fall unangebracht. Wilken argumentiert dennoch dafür, dass Down-Syndrom in den meisten Fällen die treffendere Bezeichnung ist. Die genetische Grundausstattung bestimme zwar in hohem Maß unsere Entwicklung, aber auch andere Faktoren spielten eine wichtige Rolle. Für Wilken beinhaltet der Begriff Down-Syndrom zudem, dass diese Menschen eben nicht nur körperlich und geistig beeinträchtigt sind, sondern auch durch den Umgang der Gesellschaft mit ihnen.

Es ist noch ein weiterer Fall einer solchen unvollständigen Trisomie 21 bekannt: eine Frau aus Großbritannien, die mit 78 Jahren starb. Bei ihr entdeckte man die seltene Erbgutveränderung mit zwei statt drei Allelen (Genvarianten) für das Amyloid-Vorläuferprotein, und auch sie zeigte in den letzten fünf Jahren ihres Lebens nahezu konstante kognitive Leistungen. Vieles deutet also darauf hin, dass das überzählige APP-Gen tatsächlich der Auslöser für Alzheimer bei Menschen mit einem Down-Syndrom ist.

Der zweite Hinweis kommt von der »autosomal-dominanten« oder »familiären« Alzheimerkrankheit. Dabei handelt es sich um eine sehr früh auftretende Form der Demenz, die vererbbar ist. Verschiedene Genmutationen sind hierfür verantwortlich. Bei einigen Familien ist ausschließlich das APP-Gen auf einem der beiden Chromosomen 21 verdoppelt. Diese Menschen besitzen also drei Kopien des Gens bei sonst normaler Chromosomenzahl. »Allein die Verdreifachung des APP-Gens reicht offenbar aus, um Alzheimer auszulösen«, resümiert Nübling. »Die Menschen erkranken mit einer 100-prozentigen Wahrscheinlichkeit an Alzheimer, das noch dazu verhältnismäßig früh einsetzt.« Laut einer Untersuchung eines Teams der University of Manchester von 2018 sind die meisten Betroffenen dann zwischen 44 und 55 Jahre alt.

Hinweise auf schützende Gene

Im Vergleich zu dieser Gruppe erkranken Menschen mit Trisomie 21 später, manche sogar nie an der Demenzform. Kann es also sein, dass auf dem Chromosom 21 andere Gene liegen, die ein Stück weit vor dem altersbedingten Hirnabbau schützen, wenn sie in dreifacher Kopie vorliegen? Dem ging 2021 ein internationales Team um Dean Nižetić von der Queen Mary University in London nach. Die Forscherinnen und Forscher züchteten in Petrischalen Minigehirne aus gespendeten Hautzellen von Menschen mit einem Down-Syndrom. Wie zu erwarten, fanden sie in den meisten derartigen Hirn-Organoiden mit einer Trisomie 21 die typischen Zeichen von Alzheimer wie Plaques und Tau-Ablagerungen. In 30 Prozent der Gewebeproben gab es dagegen keine solche Hinweise.

Wie Alzheimer-Plaques entstehen | Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) befindet sich in der Zellmembran (grün). Die Beta-Sekretase schneidet einen Teil des extrazellulären, also außerhalb der Zelle liegenden Bereichs ab. Die Gamma-Sekretase kappt die intrazelluläre Verankerung. Außerhalb der Zelle verbleibt eine Aminosäurekette von 40 oder 42 Einheiten: das Beta-Amyloid, welches sich zu den Alzheimer-Plaques zusammenlagert.

Schnitt das Team bei den Zellen dieser alzheimerfreien Organoide die dritte Kopie des so genannten BACE2-Gens heraus, bildeten sich auch hier die alzheimertypischen Ablagerungen. Das Gen codiert für das Enzym Beta-Sekretase-2, das APPs bevorzugt in kürzere Stücke schneidet, die nicht so zum Verklumpen neigen. Auch habe das Nervenwasser von Personen mit einem Down-Syndrom mehr von solchen verkürzten Peptiden als jene, die von gesunden Menschen stammt, berichten die Autoren. BACE2 scheint damit der zusätzlichen APP-Kopie entgegenzuwirken. Der Einfluss der Beta-Sekretase-2 nimmt allerdings mit den Jahren ab, was die Zunahme von Plaques im Alter erklären würde.

Georg Nübling mahnt dazu, derartige Modelle immer im klinischen Kontext zu bewerten. Es seien zu viele Unbekannte im Spiel: »Beeinflussen die Gene auf Chromosom 21 vielleicht auch das Erbgut auf anderen Chromosomen? Und wie sieht es mit epigenetischen Veränderungen aus? Das wird sehr schnell so komplex, dass es nicht wirklich vernünftig zu untersuchen ist.« Auch zweifelt er daran, dass Personen mit einer Trisomie 21 später an Alzheimer erkranken als jene mit verdreifachtem APP-Gen, jedoch normalem Chromosomensatz. »Bei Menschen mit einem Down-Syndrom kann man die Symptomatik gar nicht so einfach erfassen«, erklärt er. »Gerade bei einem sehr niedrigen Leistungsniveau ist es schwierig zu sagen, wann es eigentlich mit der Alzheimerkrankheit losgeht.«

Wegen der großen Spannweite der kognitiven Leistung können Neuropsychologen und Neuropsychologinnen bei den Betroffenen keine etablierten Testverfahren anwenden. »Beim Down-Syndrom gibt es die notwendigen Normwerte nicht. Ob es zu einer Verschlechterung kommt, können wir nur nach einem halben oder nach einem Jahr sehen, was die Diagnose verzögert«, erklärt Nübling. Außerdem beginne die Alzheimererkrankung bei ihnen oft mit Verhaltensauffälligkeiten oder psychischen Veränderungen, die dem Anschein nach nichts mit einer Demenz zu tun haben. »Das ist häufig der erste Grund für eine ärztliche Konsultation«, sagt Nübling. Bis Ärzte dann auf die Diagnose Alzheimer stoßen, vergehe einige Zeit.

Bei Trisomie 21 ist Alzheimer schwer zu diagnostizieren

Auch bei Bobby Brederlow waren die Mediziner zunächst ratlos. »Beim Treppensteigen hat er so eine Unsicherheit ausgestrahlt«, erinnert sich sein Bruder Gerd. »Er hat die Treppe immer lange beobachtet und sich ganz anders festgehalten als normal.« Als er mit Bobby besorgt zum Hausarzt ging, winkte dieser ab und meinte: »Der will dich doch bloß veräppeln.« Es handelte sich aber nicht um eine theatralische Einlage des Schauspielers. Bobby fing an, nur noch für sich den Tisch zu decken und die restlichen Gedecke zu vergessen. Irgendwann konnte er nicht mehr ohne Begleitung U-Bahn fahren, weil er den Ausstieg verpasste. 2018 begannen dann epileptische Anfälle, die bei vielen Menschen mit einem Down-Syndrom auftreten, wenn sie an Alzheimer erkranken.

Im Rampenlicht | Die Aufnahme zeigt Rolf »Bobby« Brederlow im Jahr 2005 bei einer Pressekonferenz.

Um die Diagnostik zu beschleunigen und belastbarer zu machen, setzt das Team um Johannes Levin von der Münchener Ambulanz für Alzheimer bei Down-Syndrom auf Biomarker. Man kann zum Beispiel die Menge der Beta-Amyloide im Nervenwasser untersuchen. Allerdings ist die Entnahme des Liquors unangenehm und wird von vielen Patienten nicht toleriert. Auch sinkt der Amyloid-Gehalt im Nervenwasser – das Protein reichert sich im Gehirn an – Jahrzehnte vor den ersten Symptomen und gibt daher keinen Hinweis darauf, ob zeitnah mit Alzheimer zu rechnen ist.

Aus diesen Gründen suchen Wissenschaftler nach anderen Biomarkern im Blut. An einer internationalen Studie um María Carmona-Iragui waren auch Nübling und Levin beteiligt. Bei 236 Menschen mit einer Trisomie 21 entnahmen sie mehrere Jahre lang immer wieder Blutproben. 2021 stellten sie fest, dass das Protein NfL (neurofilament light chain) mit der Schwere der Demenzsymptome ansteigt. »Das ist alles noch nicht so weit, dass man es in der klinischen Routine einsetzen kann, ist jedoch sehr wünschenswert und wird mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit kommen«, so Nübling.

»Die Hauptursache ist wenig überraschend auf Chromosom 21 zu finden«Georg Nübling, LMU München

Eine gute Diagnostik allein hilft den Betroffenen und Angehörigen aber nur begrenzt, denn es fehlt an Behandlungsmöglichkeiten. Medikamente, die speziell an Menschen mit Trisomie 21 getestet wurden, gibt es nicht. In den meisten Alzheimerstudien werden Betroffene sogar explizit ausgeschlossen. So sind Ärzte wie Georg Nübling darauf angewiesen, Medikamente zu verschreiben, die nur wenig bis gar nicht an ihren Patienten erforscht sind. Dabei haben sich die Mitgliedsstaaten der Vereinten Nationen in der UN-Behindertenrechtskonvention dazu verpflichtet, Menschen mit Behinderung eine »Gesundheitsversorgung (…) von derselben Qualität und auf demselben Standard zur Verfügung (zu stellen) wie anderen Menschen«.

Nübling kann deshalb überhaupt nicht nachvollziehen, warum es noch immer keine groß angelegten Studien zur Behandlung der Alzheimerkrankheit bei Menschen mit einem Down-Syndrom gibt: »Nach meiner Interpretation dieses Dokuments gibt es eine Verpflichtung dazu.«

Auch Gerd Brederlow wünscht sich mehr Rücksichtnahme auf Menschen wie seinen Bruder. Es ärgere ihn etwa, dass sämtliche private Krankenversicherungen Bobby ablehnen: »Er braucht oft spezielle Salben oder Tabletten, und das wird von der gesetzlichen Krankenkasse dann nicht übernommen.« Zum Glück können die Geschwister auf die Hilfe aus der Nachbarschaft zählen. Die Apothekerin bringt Medikamente bis an die Tür, der Zahnarzt macht ausnahmsweise Hausbesuche.

Um die Ecke wohnt Veronika Ferres, die in dem Film »Bobby« eine Jugendamtsmitarbeiterin spielte. Sie ist ihrem ehemaligen Kollegen besonders ans Herz gewachsen. »Als er noch gehen konnte, haben wir sie oft zu Hause besucht«, erzählt Gerd Brederlow. »Dann hat Frau Ferres uns zu Bratkartoffeln eingeladen, die sie eigentlich gar nicht so gut machen kann.« Bei dem Gedanken muss er auflachen. Ob sich sein Bruder an die misslungenen Mahlzeiten erinnert? Erzählen kann er davon nicht mehr. Die Alzheimerkrankheit hat ihm nicht nur das Gedächtnis, sondern auch die Sprache genommen.

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