Brustkrebs: Unheilvolle Kooperation
Das weibliche Hormon Progesteron hat eigentlich eine lebensfördernde Wirkung: Es stimuliert den Aufbau der Gebärmutterschleimhaut, damit sich eine befruchtete Eizelle dort einnisten und zu einem Kind heranwachsen kann. Doch wehe, es arbeitet Hand in Hand mit einem defekten Gen - dann kann das Hormon auf einmal Schaden anrichten.
© Science (Ausschnitt)
Eine traurige Bilanz: Brustkrebs ist die häufigste Krebsart und die fünfhäufigste Todesursache deutscher Frauen. Über 55 000 erkranken hierzulande jedes Jahr neu an dieser Krebsart. Neben einigen anderen Faktoren begünstigen eine länger andauernde Hormonbehandlung mit Östrogenen und Gestagenen in den Wechseljahren die Entstehung von Brustkrebs, und manchen Frauen erhöhen Veränderungen in dem Gen BRCA1 das Brustkrebsrisiko.
Dieses Gen soll als Tumorsupressor eigentlich die Entstehung von Krebs verhindern, indem es Schäden an der DNA repariert. Ist es aber durch eine Mutation entartet, kann es diese Aufgabe nicht mehr erfüllen, und das Krebsrisiko steigt – allerdings nur für Brust- und Eierstockkrebs. Und das, obwohl das defekte Gen im ganzen Körper aktiv ist. Warum also nimmt bei einem solchen Gendefekt nur das Risiko für diese zwei Krebsarten zu?
Dieser Frage ging nun das Team um Aleksandra Poole unter der Leitung von Eva Lee von der Universität von Kalifornien in Irvine nach. Die Wissenschaftler vermuteten, dass das Zusammenspiel von BRCA1 und Progesteronrezeptoren dabei eine entscheidende Rolle spielen könnte. Denn BRCA1 unterdrückt Brustkrebs, indem es mit den Bindungsstellen für Progesteron, den Progesteronrezeptoren, interagiert, und außerdem tragen mit Progesteron behandelte Frauen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Um nun den Zusammenhang von BRCA1, Progesteron und Brustkrebs weiter zu entschlüsseln, arbeiteten Wissenschaftler mit genetisch veränderten Mäusen, denen außer dem Gen BRCA1 auch p53 – ein anderer Tumorsupressor – fehlt. Dieses Gen könnte nämlich als weiterer Wächter beim Ausfall von BRCA1 in die Bresche springen und die Entstehung von Krebs zu unterdrücken suchen. Diese Nager sind also besonders anfällig für Krebs.
Die Wissenschaftler beobachteten, dass sich die Epithelzellen der Brustdrüsen dieser Tiere ungewöhnlich stark vermehrten. Außerdem bildeten diese Zellen außergewöhnlich viele Rezeptoren für Progesteron. Diese lokale Häufung könnte die ortspezifische krebserzeugende Wirkung des defekten Gens erklären.
Nun verabreichten die Forscher einem Teil der Nager Mifepriston, eine Substanz, welche die Rezeptoren für Progesteron blockiert und so dessen Wirkung ausschaltet. Deswegen wird es – auch bekannt als RU486 – zur Abtreibung bei ungewollten Schwangerschaften eingesetzt, denn es unterbindet den von Progesteron geförderten Aufbau der Gebärmutterschleimhaut.
Aus ihren Beobachtungen schließt die Arbeitsgruppe, dass Progesteron in Zusammenarbeit mit einem defekten BRCA1-Gen die Entwicklung von Brustkrebs fördert. Umgekehrt könnten Substanzen wie Mifepriston, welche die Wirkung des Progesterons lahm legen, der Hochrisikogruppe von Frauen mit einem mutierten BRCA1-Gen möglicherweise einmal einen vorbeugenden Schutz gewähren .
Dieses Gen soll als Tumorsupressor eigentlich die Entstehung von Krebs verhindern, indem es Schäden an der DNA repariert. Ist es aber durch eine Mutation entartet, kann es diese Aufgabe nicht mehr erfüllen, und das Krebsrisiko steigt – allerdings nur für Brust- und Eierstockkrebs. Und das, obwohl das defekte Gen im ganzen Körper aktiv ist. Warum also nimmt bei einem solchen Gendefekt nur das Risiko für diese zwei Krebsarten zu?
Dieser Frage ging nun das Team um Aleksandra Poole unter der Leitung von Eva Lee von der Universität von Kalifornien in Irvine nach. Die Wissenschaftler vermuteten, dass das Zusammenspiel von BRCA1 und Progesteronrezeptoren dabei eine entscheidende Rolle spielen könnte. Denn BRCA1 unterdrückt Brustkrebs, indem es mit den Bindungsstellen für Progesteron, den Progesteronrezeptoren, interagiert, und außerdem tragen mit Progesteron behandelte Frauen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Um nun den Zusammenhang von BRCA1, Progesteron und Brustkrebs weiter zu entschlüsseln, arbeiteten Wissenschaftler mit genetisch veränderten Mäusen, denen außer dem Gen BRCA1 auch p53 – ein anderer Tumorsupressor – fehlt. Dieses Gen könnte nämlich als weiterer Wächter beim Ausfall von BRCA1 in die Bresche springen und die Entstehung von Krebs zu unterdrücken suchen. Diese Nager sind also besonders anfällig für Krebs.
Die Wissenschaftler beobachteten, dass sich die Epithelzellen der Brustdrüsen dieser Tiere ungewöhnlich stark vermehrten. Außerdem bildeten diese Zellen außergewöhnlich viele Rezeptoren für Progesteron. Diese lokale Häufung könnte die ortspezifische krebserzeugende Wirkung des defekten Gens erklären.
Nun verabreichten die Forscher einem Teil der Nager Mifepriston, eine Substanz, welche die Rezeptoren für Progesteron blockiert und so dessen Wirkung ausschaltet. Deswegen wird es – auch bekannt als RU486 – zur Abtreibung bei ungewollten Schwangerschaften eingesetzt, denn es unterbindet den von Progesteron geförderten Aufbau der Gebärmutterschleimhaut.
"Progesteron spielt eine Rolle bei der Entstehung von Krebs, indem es die Vermehrung der Brustdrüsenzellen fördert, die ein Brustkrebsgen tragen. Mifepriston kann diesen Mechanismus blockieren"
(Eva Lee)
Die unbehandelten Tiere entwickelten innerhalb weniger Monate tastbare Tumoren – die mit dem Gestagenblocker behandelten Mäuse hingegen blieben krebsfrei. Demnach besteht also ein eindeutiger Zusammenhang zwischen mutiertem BRCA1 und Progesteron.
(Eva Lee)
Aus ihren Beobachtungen schließt die Arbeitsgruppe, dass Progesteron in Zusammenarbeit mit einem defekten BRCA1-Gen die Entwicklung von Brustkrebs fördert. Umgekehrt könnten Substanzen wie Mifepriston, welche die Wirkung des Progesterons lahm legen, der Hochrisikogruppe von Frauen mit einem mutierten BRCA1-Gen möglicherweise einmal einen vorbeugenden Schutz gewähren .
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