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Krebs und Nervensystem: Eine unheilvolle Verbindung

Seit ein paar Jahren rückt das Nervensystem zunehmend in den Fokus der Krebsforschung. Aus gutem Grund – denn Nerven fördern im ganzen Körper das Wachstum von Tumoren, wie man mittlerweile erkannt hat. Lässt sich dieses Wissen für bessere Therapien nutzen?
Abstrakte Darstellung einer Person, über deren Hand ein Hirn schwebt.
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem entscheidenden Einfluss auf die Entstehung, das Wachstum und die Therapieresistenz von Tumoren nimmt.

In den 1990er Jahren beobachteten Krebsforscher ein merkwürdiges Phänomen: Männer mit Schäden im Rückenmark erkranken seltener an Prostatakrebs als jene ohne solche Verletzungen. Der Grund hierfür blieb lange unklar. Zu der Zeit herrschte die Auffassung, Nerven seien nur passive Zuschauer bei der Krebsentstehung. Dabei war bereits aus der Entwicklungsbiologie bekannt, dass embryonales Gewebe nur dann wächst, wenn Nervenenden sprießen. Gleiches gilt für die Regeneration abgetrennter Gliedmaßen bei Amphibien, wie man 200 Jahre zuvor festgestellt hatte.

Wie so oft halfen Tierexperimente, das Rätsel zumindest im Ansatz zu lösen. Als 2013 ein Team um Claire Magnon vom Albert Einstein College of Medicine in New York bei Mäusen die Nervenversorgung der Prostata kappte – indem es die Nerven durchtrennte oder mit einem Gift zerstörte –, wuchs der Krebs langsamer und breitete sich zögerlicher im Körper der Tiere aus. Ähnliche Beobachtungen bei anderen Arten von Tumoren untermauern eine Idee, die in den letzten zehn Jahren immer mehr Unterstützung findet, nämlich die, dass das Nervensystem eine aktive Rolle bei Krebserkrankungen spielt.

»Cancer Neuroscience« nennt sich das neue Fachgebiet, über das sich seit Kurzem Neurowissenschaftler und Krebsforscher miteinander austauschen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass das Nervensystem sowohl innerhalb als auch außerhalb des Gehirns entscheidenden Einfluss auf die Entstehung, das Fortschreiten und die Therapieresistenz von Tumoren nimmt«, erklärt Varun Venkataramani von der Universitätsklinik Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

Hauptaugenmerk liegt auf dem so genannten »tumor microenvironment«, also auf der Mikroumwelt, die einen Tumor direkt umgibt. Neurone und Nervenfasern sind wesentliche Bestandteile dieser Umgebung – sie versorgen die Geschwulst mit Botenstoffen und Wachstumsfaktoren, außerdem helfen sie dabei, Blutgefäße zu vermehren und das Immunsystem auszutricksen. Untersuchungen zeigen, dass die Überlebenschance von Krebspatienten mit der Nervendichte im Tumor zusammenhängt.

Wie genau Nerven auf Krebszellen wirken, hängt von der Art des erkrankten Gewebes ab. Hier lässt sich folgendes Prinzip erkennen: Krebs kapert die Mechanismen der Zellvermehrung und Entwicklung jenes Zelltyps, aus dem er entstanden ist. Ein Beispiel sind Glioblastome, aggressive Hirntumoren, die aus Vorläufern von den Gliazellen entstehen. Diese bekommen während der normalen Hirnentwicklung Signale von Neuronen, damit sie sich vermehren und eine Isolierschicht um Nervenfasern bilden. Der entscheidende Botenstoff hierbei ist Glutamat. Dockt er an einer Gliazelle an, setzt er eine Reihe von zellulären Veränderungen in Gang.

»Vor wenigen Jahren entdeckten wir spezialisierte Verbindungen zwischen den Tumor- und den Nervenzellen – also tatsächlich Synapsen«Varun Venkatarama, Neurologe

Venkataramani und seine Kollegen zeigten 2019, dass Neurone mit Glioblastomzellen auf ähnliche Weise kommunizieren und ebenfalls deren Teilung fördern – und zwar über direkte elektrochemische Kontaktstellen. »Vor wenigen Jahren entdeckten wir spezialisierte Verbindungen zwischen den Tumor- und den Nervenzellen, also tatsächlich Synapsen«, berichtet der Neurologe. »Was wir auch wissen: Hier wird der Neurotransmitter Glutamat ausgeschüttet.« In Mausmodellen wuchs der Hirntumor, nachdem er Signale von Nervenzellen empfangen hatte.

Glioblastome sind nach wie vor unheilbar. Das beruht zum Teil auf ihrer besonderen Fähigkeit, sich im gesamten Gehirn auszubreiten, wodurch sie operativ nicht vollständig entfernt werden können. Daran könnten ebenfalls Neurone schuld sein. Viele der Tumorzellen verknüpfen sich untereinander sowie mit bestimmten Gliazellen, den Astrozyten, zu einem Netzwerk. Einige von ihnen bleiben jedoch Einzelkämpfer. Diese ähneln unreifen Neuronen in zwei Aspekten. Sie exprimieren ähnliche mRNA und bewegen sich auf vergleichbare Art und Weise durch das Hirngewebe.

Die Einzelkämpfer agieren dabei als »Pionierzellen« am Rand des Tumors und erkunden das Gehirn. Sobald sie eine günstige Stelle gefunden haben, verknüpfen sie sich mit anderen Gliomzellen zu einem Netzwerk. Und hier spielt das Nervensystem wieder eine entscheidende Rolle: Erhalten Krebszellen Signale von Neuronen, bilden sie vermehrt Membranausstülpungen und beschleunigen die Invasion des Hirngewebes, wie Venkataramani und sein Team 2022 bei Mäusen herausfanden.

Die unheilvolle Verbindung gilt auch für Gehirnmetastasen. Befinden sich Ableger eines Brustdrüsenkarzinoms im Gehirn, so produzieren sie kurzerhand mehr Glutamat-Rezeptoren. Doch nicht nur das – gleichzeitig bilden sie »perisynaptische Kontakte« aus, die sich um bestehende Kontakte zwischen Neuronen schließen. Das zeigten 2019 Qiqun Zeng und weitere Experten vom Swiss Institute for Experimental Cancer Research in Lausanne anhand menschlicher und tierischer Zellkulturen. »Im Gegensatz zur Synapse zwischen Glioblastom- und Nervenzelle gibt es hier eine Kontaktstelle zwischen zwei Neuronen. Dann bildet sich die Perisynapse aus und hört der ursprünglichen Synapse zu, greift also die Signale zwischen den Nervenzellen ab«, erklärt Venkataramani. Mit dem Ergebnis, dass sich die todbringenden Metastasen noch stärker vermehren können.

Tumorzellen im Gehirn sind also in der Lage, direkte und indirekte Synapsen mit Neuronen zu bilden und den Botenstoff Glutamat für sich zu nutzen. Ob das ebenso für andere metastasierende Tumoren gilt, lässt sich bisher nicht beantworten. Venkataramani möchte in diese Richtung weiterforschen: »Wir fragen uns, ob es außerhalb des Gehirns ebenfalls synaptische Verbindungen gibt. Aber das ist noch völlig unklar.« Dass Nervenzellen außerhalb des Gehirns eine Rolle in der Tumorentwicklung spielen, steht außer Frage, sagt der Tumorbiologe Moran Amit vom University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston – wie ja die Experimente mit Prostatakrebs zeigen würden.

Das Nervensystem | Gehirn und Rückenmark bilden zusammen das zentrale Nervensystem. Das periphere Nervensystem besteht aus den Nervenfasern der Neurone und wird in das somatische und das autonome (vegetative) Nervensystem unterteilt. Ersteres besteht aus Neuronen, die mit den Muskeln, der Haut und den Sinnesorganen verbunden sind. Über afferente Fasern erhält es Sinnesinformationen, über efferente Fasern sendet es elektrische Impulse an die Skelettmuskulatur. Das autonome Nervensystem besteht hauptsächlich aus dem Sympathikus und dem Parasympathikus. Sie halten den Homöostase genannten Gleichgewichtszustand des Körpers, etwa Blutdruck und Stoffwechsel, aufrecht. Darüber hinaus fördern periphere Nerven aber auch die Entwicklung, Reparatur und Regeneration von Gewebe – eine Rolle, die vor allem in der Krebsmedizin lange unterschätzt wurde.

Noch sind aber viele Fragen offen, nicht zuletzt des­halb, weil das periphere Nervensystem (siehe »Das Nervensystem«) komplex ist: Afferente und efferente Fasern, autonome, sensorische oder motorische Nerven durchziehen unseren Körper. »Wir müssen herausfinden, was die Bedeutung dieser verschiedenen Subtypen für Krebs ist und wie wir sie nutzen können, um ihn zu bekämpfen«, erläutert Amit. Denn je nach Krebsart können die verschiedenen Nervenarten unterschiedlich auf den Tumor einwirken. Beispielsweise fördern Nerven des Parasympathikus die Ausbreitung von Prostata- und Magenkrebs, hemmen jedoch die Metastasenbildung bei Brust­- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Derzeit wird viel an Prostata­-, Bauchspeicheldrüsen-­ und Kopf-Hals­-Krebs geforscht. Claire Magnon stellte 2013 bei menschlichen Tumorproben der Prostata fest: Je höher die Dichte an sympathischen und parasympathischen Nerven innerhalb der bösartigen Wucherung, desto schlechter war die Prognose für den Betroffenen. »Die Tumoren sind stark innerviert, und mehrere Studien der letzten Jahre zeigen, dass die Botenstoffe Acetylcholin und Noradrenalin eine wichtige Rolle spielen«, so Amit. Acetylcholin wird an den Synapsen des Parasympathikus ausgeschüttet, Noradrenalin dient der Signalübertragung im Sympathikus. Blockiert man die Wirkung der Botenstoffe, so wächst bösartiges Gewebe langsamer, metastasiert weniger und Therapien schlagen besser an. »Aber wir kennen noch nicht alle Details«, fügt der Tumorbiologe hinzu.

Tumoren lassen Blutgefäße sprießen

Weit fortgeschrittene Melanome (schwarzer Hautkrebs) haben mehr Rezeptoren für Noradrenalin als Tumore in frühen Stadien. Blockiert man jene Andockstellen, so bremst das die Ausbreitung des Krebses. Maura Calvani und Kollegen von der Universität Florenz erweiterten diese Erkenntnis 2014 auf den Menschen. So gingen größere Mengen Noradrenalin innerhalb des Karzinoms bei Patientinnen und Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium, Lymphknotenmetastasen und einer geringeren Überlebensrate einher.

Adrenerge Nerven des Sympathikus können außerdem den »angiogenen Schalter« umlegen: Da Krebszellen Sauerstoff und Nährstoffe benötigen, regen sie die Angiogenese an – die Bildung von Blutgefäßen. Nerven unterstützen den Prozess, indem sie mit Hilfe von Adrenalin jene Zellen stimulieren, die die Blutgefäße auskleiden. Das mag erklären, weshalb Betablocker das Überleben von Krebspatienten beeinflussen: Die Blutdrucksenker hemmen Adrenalin. Laut retrospektiven Untersuchungen lebten Männer mit Prostatakrebs und Frauen mit Brust­ und Ovarialkarzinom länger, wenn sie Betablocker genommen hatten. Derzeit wird in klinischen Studien überprüft, ob die Mittel in die Krebstherapie eingebunden werden sollten.

Adrenalin ist ein Stresshormon. Könnte also Stress bei Krebserkrankungen eine Rolle spielen? Tierstudien deuten tatsächlich darauf hin, dass er das Tumorwachstum begünstigt. Die Erkenntnis, dass Adrenalin die Angiogenese und Versorgung von Krebsgewebe fördert, könnte die Grundlage dafür sein. Für einen Einfluss von Depressionen oder positivem Denken auf Krebs gibt es aber keinerlei überzeugende Hinweise. Die Theorie einer Krebspersönlichkeit gilt ebenfalls als widerlegt.

Stress als möglicher Krebstreiber

Wie man mittlerweile weiß, verändern Tumorzellen mancher Krebsarten ihrerseits das Nervensystem. So veranlassen etwa Kopf-Hals­-Tumoren die Nervenzellen in ihrer Umgebung dazu, neue Fortsätze auszusenden. »Neurone reagieren auf Stimuli, die sie von Tumorzellen erhalten. Sie wachsen nicht nur, sondern ändern auch ihre Funktion«, erklärt Amit. Eine Rolle hierbei spielen Wachstumsfaktoren, mit denen der Tumor die Nerven des Sympathikus dazu anregt, in ihn hineinzuwachsen. Es entsteht ein Teufelskreis, in dem die Nerven wiederum Noradrenalin freisetzen und damit das Fortschreiten der Krebserkrankung begünstigen.

Wenn Krebszellen mit dem Nervensystem interagieren – macht sich das neurologisch bemerkbar? Im Fall von Gehirntumoren lautet die Antwort ja, sagt Venkataramani. Bis zu 70 Prozent der Glioblastompatienten haben eine Epilepsie, bei jenen mit Hirnmetastasen liegt die Zahl bei 10 bis 15 Prozent. Welche Mechanismen hier am Werk sind, ist unklar. Aber: »Es gibt immer mehr Hinweise auf einen Teufelskreis zwischen Epilepsie und Tumorwachstum. Letzteres befeuert die Übererregbarkeit der Nervenzellen und diese fördert wiederum das Wachstum und die Invasion des Tumors.« Chronische Schmerzen können entstehen, wenn Krebszellen im Zuge der »perineuralen Invasion« das periphere Nervensystem umbauen. Hierbei wandern bösartige Zellen an Nerven entlang und die Krankheit breitet sich aus.

Wie Nerven und Tumor zusammenarbeiten | Signalmoleküle wie Neurotransmitter und Wachstumsfaktoren beeinflussen die Tumorentwicklung im Gehirn sowie im Rest des Körpers (a). Krebszellen bilden Synapsen mit Neuronen und empfangen den Botenstoff Glutamat direkt über AMPA-Rezeptoren (b), in Perisynapsen hingegen indirekt über NMDA-Rezeptoren (c). Glioblastomzellen verknüpfen sich über »tumor microtubes«, dünne röhrenartige Membranausstülpungen, zu einem Netzwerk – hierbei werden sie von Nervenzellen unterstützt (d). Die perineurale Invasion (e) sowie neuronale Einflüsse auf Angiogenese und Immunantwort (f) spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebserkrankungen.

Aktuell setzen Krebstherapien vor allem auf Zellgifte und chirurgische Eingriffe, die auf die befallenen Gewebe abzielen. Außerdem versuchen Onkologen, in die Angiogenese und die Immunantwort einzugreifen. Dennoch sind die meisten Krebsarten noch immer nicht oder nur schlecht heilbar. Die Entdeckung, dass Nervenaktivität Krebs fördert, inspiriert Forscherinnen und Forscher zu neuen Ideen. »Prinzipiell gibt es viele Ansätze, um aus dieser Interaktion zu einer Therapie zu gelangen«, sagt Venkataramani.

Beim Glioblastom etwa laufen klinische Studien mit dem Ziel, die Bildung von Synapsen zwischen Tumor­ und Nervenzellen zu verhindern. Dafür konzentrieren sich die beteiligten Forscher auf die für die Synapsenbildung benötigten Moleküle, wie etwa Neuroligin­-3. Dieses wird von Neuronen ausgeschüttet und stimuliert die Vermehrung der Krebszellen. Humsa Venkatesh und ihre Kollegen von der Stanford University School of Medicine in Kalifornien schalteten 2015 bei Mäusen das entsprechende Gen aus – und unterbanden so das Wachstum verschiedener Hirntumoren. Andere Teams testen das Antiepileptikum Perampanel, das einen Glutamat­rezeptor blockiert, um aggressive Gliome zu behandeln.

Die Nervenversorgung kappen

Das Kappen der Nervenverbindung, wie man es bei Prostata­ und Magenkrebs bei Nagetieren gemacht hat, ist bei Menschen zumindest ein herausfordernder Ansatz. Denn die Nervenversorgung ist wichtig für die Organe, ein Durchtrennen ganzer Nervenbündel hätte vermutlich zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen.

Alternativ könnte man gezielt Nervengifte injizieren. Da sich das Verfahren auf wenige Fasern eingrenzen lässt, dürften sich die Nebenwirkungen mutmaßlich in Grenzen halten. Aktuelle Studien untersuchen beispielsweise den Einsatz von Botox, das man von Schönheits­-OPs kennt, gegen Magen-­ und Prostatakrebs. Mit Hilfe des Nervengifts unterbrachen der Molekularbiologe Christian Coarfa und seine Kollegen vom Baylor College of Medicine in Houston, Texas, 2018 selektiv die Nervenversorgung bei Mäusen und Menschen. Dadurch gelang es den Wissenschaftlern, den Prostatakrebs bei ihnen deutlich zu bremsen.

»Prinzipiell gibt es viele Ansätze, um aus dieser Interaktion zu einer Therapie zu gelangen«Varun Venkataramani, Neurologe

Schonender könnte es allerdings sein, die Neubildung von Nervenverbindungen von vornherein zu verhindern. Derzeit prüfen verschiedene Forschungslabore Antikörper gegen Wachstumsfaktoren wie NGF (nerve growth factor) für die Schmerztherapie bei Krebspatientinnen­ und -patienten. Damit ließen sich gleich zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen: Man bekämpft nicht nur die Krebserkrankung, sondern ebenso die von ihr verursachten Schmerzen. Leider fehlen nach wie vor verlässliche Ergebnisse in klinischen Studien.

Hierfür gibt es vermutlich mehrere Gründe. So erweist sich ein Medikament für einen Krebspatienten möglicherweise als wirksam, für den anderen jedoch nicht. Denn je nach Krankheitsstadium und beteiligten Signalwegen kann die pharmakologische Wirkung von Mensch zu Mensch erheblich variieren. Daher ist es wichtig, auf Biomarkern beruhende Therapien zu entwickeln, welche die individuell unterschiedlichen Wechselwirkungen zwischen Nervenzellen und Krebsgewebe berücksichtigen. Es bleibt also noch viel zu tun. Trotzdem besteht die große Hoffnung, dass die neue »Cancer Neuroscience« der Krebsmedizin endlich den lang ersehnten Durchbruch bescheren wird.

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