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Humangenomprojekt: Version 2.0

Vor drei Jahren wurde sie als wissenschaftlicher Durchbruch gefeiert: die Veröffentlichung des menschlichen Erbguts. Doch die Genetiker hatten 2001 nur eine Rohfassung vorgelegt. Jetzt haben sie ihr Werk vollendet - fast.
Es war schon eine ungewöhnliche Pressekonferenz, zu der US-Präsident Bill Clinton geladen hatte. Am 26. Juni 2000 trafen sich im Weißen Haus zwei erbitterte Gegner, um endlich Frieden zu schließen: Francis Collins als Vertreter des Internationalen Humangenomprojektes auf der einen Seite und Craig Venter von seinem Privatunternehmen Celera Genomics auf der anderen. Gemeinsam verkündeten sie, dass das Jahrhundertwerk fast komplett abgeschlossen sei – die Entzifferung des menschlichen Erbguts.

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DNA und Mensch | In den vier Basen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T) ist die Information der DNA verschlüsselt. Jetzt ist die Reihenfolge von 2 851 330 913 Bausteinen im menschlichen Erbgut bekannt.
Am 15. Februar 2001 war es dann so weit. Die beiden Konkurrenten legten eine erste Rohfassung des Humangenoms vor. Allerdings war die ein halbes Jahr zuvor beschworene Gemeinsamkeit vergessen, das alte Kriegsbeil längst wieder ausgegraben. Während das staatlich geförderte Konsortium in der britischen Zeitschrift Nature sein Werk publizierte [1], zog Celera das amerikanische Konkurrenzblatt Science vor [2].

Doch trotz aller Feiern, das Werk war noch lange nicht vollendet. Sowohl das Konsortium als auch die Privatforscher konnten nur eine unvollständige und noch stark fehlerbehaftete Version ihrer Arbeit präsentieren. Analysiert waren etwa neunzig Prozent der genreichen, so genannten euchromatischen Abschnitte; mindestens dreißig Prozent des gesamten Erbguts – einschließlich der genarmen heterochromatischen Regionen – blieben unbekanntes Terrain, in dem sich etwa 150 000 Lücken auftaten. "Eigentlich gibt es keinen Grund, ausgerechnet jetzt zu publizieren", merkte auch damals Hans-Hilger Ropers vom Berliner Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik kritisch an.

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Sequenzierungsroboter | Automatisierung im Humangenomprojekt: Roboter dieser Art bereiten die Proben für die eigentliche Sequenzierung vor. Jede der Platten enthält 384 Reaktionskammern, bei einem Durchlauf können in zweieinhalb bis drei Stunden zwölf Platten mit insgesamt 4608 Proben bearbeitet werden.
Die zwanzig am Humangenomprojekt beteiligten Forschungszentren aus sechs Ländern – darunter auch deutsche Einrichtungen wie das Institut für Molekulare Biotechnologie in Jena, das Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und die Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig – haben jetzt die noch fehlenden Feinarbeiten nachgeliefert [3].

Damit liegt die Abfolge von 2,85 Milliarden DNA-Bausteinen der 24 menschlichen Chromosomen vor. Wer es etwas genauer mag: 2 851 330 913 Nukleotide sind sequenziert. Das entspricht – als kleiner Vergleich – etwa einer Million Artikel von spektrumdirekt mit knapp 3000 Buchstaben.

99 Prozent der euchromatischen Abschnitte sollen nun mit einer Fehlerrate von weniger als 1 zu 100 000 bekannt sein. Die Zahl der Lücken hat sich auf 341 verringert.

Wie die Analyse zeigt, waren die Veröffentlichungen von 2001 vielleicht doch etwas voreilig: Nicht nur, dass sich aus heutiger Sicht über die Hälfte aller damaligen Genvorhersagen als fehlerhaft erwiesen haben, auch die Zahl der Gene – also der für Proteine kodierenden Abschnitte – wurde vor drei Jahren wohl etwas zu hoch eingeschätzt. War die damalige Vermutung, der Mensch komme mit lediglich 30 000 bis 40 000 Genen aus, schon ernüchternd genug, muss die Zahl heute noch weiter nach unten korrigiert werden: Die Genetiker fanden nur 20 000 bis 25 000 für Proteine kodierende Sequenzen.

Natürlich geht es den Forschern hier nicht um reine Genzählerei. Schließlich erlaubt die Analyse des menschlichen Erbguts Einblicke in die Mechanismen vieler Krankheiten – und auch in die Evolution des Menschen: Die Genetiker fanden 1183 Gene, die erst "kürzlich" durch Genverdopplung entstanden sind. Auf der anderen Seite konnten sie 37 Gene aufspüren, die ihre Funktion durch eine Mutation verloren haben und nun ein Dasein als wirkungslose "Pseudogene" fristen.

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Schrotschussverfahren | Das Schrotschussverfahren von Celera kann Genduplikationen nicht erkennen. Mit steigender Identität der Gene sinkt der Anteil der erfassten Sequenzen bei Celera ab (blaue Balken) – im Gegensatz zur stückweisen, aber aufwändigeren Sequenzierung des aus öffentlichen Mitteln geförderten Humangenomprojektes (rote Balken).
Der Umfang dieser Genduplikationen, die immerhin fünf Prozent des euchromatischen Genoms ausmachen, scheint bisher unterschätzt worden zu sein – zumindest von Celera. Denn das von Craig Venter entwickelte "Schrotschussverfahren" (whole-genome shotgun), bei dem das komplette Erbgut in kleinste Teile zerschnippelt und anschließend analysiert wird, übersieht solche Genverdopplungen, wie die Forscher um Xinwei She von der Universität Washington feststellten [4]. Venters Methode erwies sich jedoch als schneller und billiger als die von den staatlich geförderten Humangenetikern bevorzugte Stück-für-Stück-Sequenzierung und hat sich deshalb inzwischen weit gehend durchgesetzt. She fordert nun, beide Methoden miteinander zu kombinieren, um ein möglichst genaues Ergebnis zu erzielen.

Wie dem auch sei, sind die Humangenetiker denn jetzt endlich fertig mit ihrem Mammutprojekt? Keinesfalls. Denn noch fehlt fast ein Fünftel des menschlichen Erbguts. Diese heterochromatischen Bereiche liegen an den Chromosomenenden oder in den sich vielfach wiederholenden, fast identischen Abschnitten, die zum Leidwesen der Genetiker mit heutigen Methoden nicht zugänglich sind. "Wir sind erst am Ende des Anfangs", betont daher auch Lincoln Stein vom Cold-Spring-Harbor-Labor. "Wundern Sie sich also nicht, wenn Sie im Jahr 2010 einen Artikel finden, der den 'Abschluss' des Humangenomprojektes verkündet."
21.10.2004

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 21.10.2004

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