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News: Virale Vehikel in Verruf

Gentherapie ist die Hoffnung vieler Menschen, die an genetisch bedingten Krankheiten leiden. Die Aussicht, mit einem geeigneten Transportmittel ein funktionierendes Gen einzuschleusen und so die Beschwerden zu lindern oder gar auszuschalten, klingt verlockend. Aber ganz ungefährlich ist die Methode nicht. So konnten Forscher zwar erfolgreich Mäuse mit bestimmten Gendefekten behandeln, doch gesund waren sie damit nicht: Einige der Tiere entwickelten Leberkrebs. Womöglich sind die als Vehikel benutzten Viren dafür verantwortlich.
Viren sind begehrte Transportmittel: Bepackt mit fremdem Erbgut können sie in Zellen eindringen und dort einen genetischen Defekt ausgleichen. Die Methode steckt zwar noch in den Kinderschuhen, gilt aber als eine der größten Hoffnungen, um zukünftig genetisch bedingte Krankheiten zu heilen.

Zu den aussichtsreichsten Kandidaten zählen die Adeno-assoziierten Viren (AAV), die bereits in zahllosen Tierversuchen und auch in ersten klinischen Studien verwendet werden. Sie können den Menschen nicht infizieren, transportieren aber erfolgreich ihr Gepäck in die Zielzellen. So berichten gleich zwei Forschungsgruppen von vielversprechenden Ergebnissen an Mäusen, die als Modell für menschliche Krankheiten dienen.

Wissenschaftler um Mark Sands von der Washington University schleusten bei neugeborenen Mäusen ein menschliches Gen ein, das die Tiere in die Lage versetzte, das Enzym beta-Glucuronidase zu bilden [1]. Dieses Enzym ist am Abbau komplexer Moleküle zu einzelnen Bausteinen beteiligt. Fehlt es, reichern sich die Substanzen an und schädigen die Zellen verschiedener Gewebe. Mit einer einzigen Injektion produzierten die Nager ein ganzes Jahr lang ausreichende Mengen des Enzyms, um sich weitgehend normal zu entwickeln.

Außerdem gelang es Terry Flotte und seinen Kollegen von der University of Florida in Gainesville, per AAV-gelieferten Genen in Leberzellen die Produktion von alpha-1-Antitrypsin wieder anzukurbeln [2]. Ein Mangel dieses Proteins schädigt vor allem die Lungen und die Leber.

Doch die Freude über den Erfolg ist getrübt. Denn Mark Sands und seine Mitarbeiter entdeckten nur 18 Monate nach der Behandlung bei drei von fünf überlebenden Mäusen Anzeichen für Leberkrebs [3]. Als sie nachträglich bereits tote Tiere untersuchten, stellten sie bei drei weiteren Individuen Tumoren fest. In der Kontrollgruppe fanden die Forscher hingegen keine Spuren von Krebs.

Ob das Virus selbst den Krebs ausgelöst hat, können die Wissenschaftler noch nicht sagen. Vielleicht waren die Nager durch ihren genetischen Defekt auch einfach anfälliger für die Erkrankung, oder der Zeitpunkt der Injektion – kurz nach der Geburt – beziehungsweise die Art und Weise – intravenös – wirkte sich so nachteilig aus. Unabhängig vom verwendeten Vektor vertragen Mäuse womöglich die menschliche beta-Glucuronidase in solchen Mengen nicht – oder AAV lösen allgemein Krebs bei Mäusen aus. Und inwieweit die entsprechende Lösung des Rätsels denn auf den Menschen übertragbar wäre, steht sowieso in den Sternen.

Krebs durch AAV ist angesichts einer ebenfalls gerade erschienenen Veröffentlichung von Peter Beard und seinen Kollegen vom Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung sehr überraschend. Denn die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass AAV zumindest in Zellkulturen gezielt Zellen abtöten, die ein defektes p53-Gen aufweisen – ein verbreitetes Merkmal von Krebszellen [4]. Allein die Form des Virus reichte hier aus, um die Zellen in den programmierten Selbstmord zu stürzen, da sie die virale DNA offenbar für ein geschädigtes Stück Erbgut hielten, ihre Zellreparaturmechanismen aber aufgrund der Mutation nicht mehr ordnungsgemäß funktionierten.

Welche Folgen die beunruhigenden Befunde von Sand und seinen Kollegen nun für die Forschung haben, lässt sich noch nicht absehen. Als erste Reaktion hatte die amerikanische Food and Drug Administration zunächst alle klinischen Studien mit AAV gestoppt, inzwischen aber wieder erlaubt.

Einige Wissenschaftler fordern nun, die Langzeitwirkungen solcher Behandlungsmethoden an Versuchstieren gründlicher zu erforschen. Solche Studien sind sehr teuer, und Tausende von Organismen lassen dafür ihr Leben. Oft genug starten derartige Programme sogar erst, wenn Versuche an Menschen bereits angelaufen sind. "Es wäre vielleicht sinnvoll, sie früher durchzuführen", meint Flotte. Denn wie der Tod von Jesse Gelsinger im Rahmen einer gentherapeutischen Studie 1999 bewies, sollte man die Gefahren nicht unterschätzen. Das betont auch Duncan Geddes vom Royal Brompton Hospital: "Man muss jedes theoretische Risiko sehr, sehr ernst nehmen."

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  • Quellen
Washington University, School of Medicine
[1] Gene Therapy 8(17): 1291–1298 (2001)
[2] Gene Therapy 8(17): 1299–1306 (2001)
[3] Gene Therapy 8(17): 1343–1346 (2001)
[4] Nature 412: 914–917 (2001)

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