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Welt-Aids-Tag: Natürlich immun gegen HIV

Eine kleine Gruppe von Menschen hält ohne medikamentöse Behandlung die tödlichen HI-Viren in Schach. Wie das? Und lässt sich das Wissen für zukünftige Therapien nutzen?
Die rote Schleife ist ein Symbol der Solidarität mit HIV-Infizierten und Aids-Kranken.
Die rote Schleife ist ein Symbol der Solidarität mit HIV-Infizierten und Aids-Kranken.

In den 1980er Jahren bedeutete die Diagnose HIV (Humanes Immunodefizienz-Virus) den sicheren Tod. In den folgenden Jahren kamen Erfolg versprechende Medikamenten auf den Markt. Aber erst die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART, siehe Infokasten) brachte den Durchbruch. Von da an wurde eine Infektion zwar zur lebenslangen Erkrankung, war jedoch kein Todesurteil mehr. Das Erstaunliche: Es gibt Personen, die dem Virus auch ohne medikamentöse Behandlung trotzen. Weltweit sind nur eine Hand voll Fälle bekannt. Berühmtheit erlangte etwa die »Esperanza-Patientin«. Was ist bei diesen Menschen anders?

Die Esperanza-Patientin ist eine junge Frau aus Argentinien. Ihr Fall wurde Anfang 2022 von einem Team um die Medizinerin Xu Yu vom Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard beschrieben. Die Frau gehört zu jenen Menschen, die sich zwar anstecken können – aber ihrem Körper gelingt etwas, das die Wissenschaft noch immer fasziniert: Er hält das Virus in Schach, so dass die Immunschwäche Aids bei manchen nie, bei den meisten zumindest sehr lange nicht ausbricht. Sie sind so genannte »elite controllers« oder »natural controllers«.

Um die Zusammenhänge zu verstehen, ist ein wenig Hintergrundwissen zur HIV-Infektion notwendig. HI-Viren können über verschiedene Wege in den menschlichen Körper eindringen, am häufigsten durch ungeschützten Geschlechtsverkehr. Natürliche Barrieren wie die Schleimhäute stellen zwar einen gewissen Schutz dar, trotzdem gelingt es dem Virus oft, bis zu den Körperzellen vorzudringen. Dort angekommen, wird ein Mechanismus gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip in Gang gesetzt: Auf der Oberfläche des Erregers befindet sich das gp120-Protein. Auf den Körperzellen wiederum sitzen die CD4-Rezeptoren. An ihnen hängt noch ein Korezeptor, CCR5.

Was ist ART?

Die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) unterdrückt die Vermehrung der Viren im Körper. Es werden immer mehrere Wirkstoffe miteinander kombiniert, die an unterschiedlichen Stellen des Virenzyklus ansetzen: Manche Wirkstoffe verhindern, dass das Virus in die Zellen eindringt, andere, dass eine infizierte Zelle wiederum Viren freisetzt. Die Medikamente verhindern AIDS; wer rechtzeitig mit der Therapie beginnt, hat gute Chancen auf eine normale Lebenserwartung bei guter Lebensqualität.

Gelingt es dem HI-Virus, die ersten Schutzbarrieren zu überwinden, kann es das gp120-Protein wie einen Schlüssel in die Kombination aus CD4-Rezeptor und CCR5-Korezeptor stecken und dringt in die Zelle ein. Seine Erbinformation, die RNA, gelangt nun ebenfalls ins Zellinnere. Ziel des Virus ist es, sie in das menschliche Genom einzuschleusen, das in Form von DNA vorliegt. Dafür bringt das HI-Virus ein einzigartiges Enzym mit, die reverse Transkriptase. Diese übersetzt die RNA in DNA, und die Viruserbinformation kann in das Erbgut der Zelle integriert werden.

Anschließend repliziert sich der Eindringling tausend- und millionenfach und infiziert viele weitere Körperzellen. Hierzu gehören die T-Helferzellen des Immunsystems. Dadurch kommt es zu der erworbenen Immunschwächeerkrankung Aids. Während viele HIV-Infizierte keine Symptome haben, leiden Menschen mit Aids auf Grund ihrer ausgeprägten Immunschwäche unter oft lebensbedrohlichen Infektionen und Tumoren. Das HI-Virus lässt sich im Blut mittels einer Polymerase-Kettenreaktion nachweisen, kurz PCR. Finden sich besonders viele Viruskopien im Blut, wird von einer hohen Viruslast gesprochen. Die Infizierten sind nun selbst infektiös und können den Erreger weitergeben.

Bei der »New Yorker Patientin« verschwand HIV wieder

Bei manchen Menschen bleibt dem Virus die »Tür« in die Körperzellen jedoch von vornherein versperrt. Sie haben, wie mittlerweile bekannt ist, eine Mutation im CCR5-Delta-32-Rezeptor auf der Zelloberfläche, so dass der Erreger gar nicht erst eindringen kann. Die so genannte »New Yorker-Patientin« ist hier ein spannender Fall. Bei der HIV-positiven Krebspatientin hat ein Team um Yvonne Bryson von der University of California in Los Angeles geschafft, was bislang nur selten gelungen ist: Seit einer Stammzelltransplantation ist das Virus bei der Frau nicht mehr nachweisbar. Sie war neben ihrer HIV-Infektion an Leukämie erkrankt und brauchte deshalb eine Chemotherapie. Im Anschluss an diese Behandlung, mit der die vom Krebs befallenen Immunzellen abgetötet wurden, implantierte man ihr Stammzellen aus Nabelschnurblut. Die Zellen wiesen die Rezeptor-Mutation auf; die Patientin war anschließend quasi immun gegen HIV. Einen solchen Spender zu finden – der kompatibel ist und die passende Mutation trägt – ist allerdings wie ein Sechser im Lotto.

HIV-1 | Die schematische Darstellung zeigt, wie das Hüllprotein eines HI-Virus mit Rezeptoren auf der Oberfläche einer Wirtszelle interagiert.

Etwas anderes ist es bei Personen wie der Esperanza-Patientin. Bei ihnen gelingt es dem Virus durchaus, in die Zellen einzudringen. Bloß scheint es wieder zu verschwinden. Wie ist das möglich? Die Frau wurde neun Jahre zuvor erstmalig positiv auf HIV getestet. Ihre Viruslast blieb aber immer unterhalb der Nachweisgrenze, die CD4-T-Zellzahlen oberhalb der kritischen-Grenze. Das ist bemerkenswert, denn bei der großen Mehrheit der Betroffenen gelingt das nur, wenn das Virus medikamentös in Schach gehalten wird. Sie erhielt zu diesem Zeitpunkt aber keine Therapie. Lediglich als sie im Jahr 2019 schwanger wurde, bekam sie vorsorglich eine ART, die man nach der Geburt wieder absetzte. Das Erstaunliche: Auch nach der Schwangerschaft und ohne ART stieg die Viruslast nicht an.

Die Forscherinnen und Forscher um Yu haben deshalb das Blut der Frau genauer unter die Lupe genommen und nach Virusmaterial gesucht. Sie fanden: nichts. Im gesamten Genom der 1,188 Milliarden untersuchten Immunzellen im Blut und der 503 Millionen Immunzellen im Plazentagewebe konnten sie keine intakten HIV-Erbinformationen finden. Das ist faszinierend, denn es deutet darauf hin, dass die Esperanza-Patientin das Virus erfolgreich besiegt hat. Sie wäre damit der zweite Mensch weltweit, dem eine »sterilising cure« gelungen ist. Von einer solchen sterilisierenden Heilung sprechen Wissenschaftler, wenn das Virus komplett aus dem Körper verschwindet. Bei der anderen Person handelt es sich um eine Frau, die als »San Francisco-Patientin« bekannt ist. Ihr Fall wurde 2020 ebenfalls von Yu und ihren Kollegen beschrieben.

Die Studien haben weltweit für Schlagzeilen gesorgt. Doch Julia Roider vom LMU Klinikum in München it skeptisch. Sie forscht zu HIV und betreut als Infektiologin und Fachärztin Patientinnen und Patienten in der HIV-Ambulanz der Klinik. »Das sind natürlich spannende Forschungsergebnisse. Aber das HI-Virus befindet sich nicht nur in Zellen im peripheren Blut. Es bildet auch ein so genanntes Virusreservoir in Zellen des Immunsystems, beispielsweise im lymphatischem Gewebe im Verdauungstrakt.« Das ist deutlich schwieriger zu untersuchen, und es besteht immer ein gewisses Risiko, dass an anderer Stelle im Körper noch Virusherde bestehen und schlicht an der falschen Stelle gesucht wurde.

Dessen ist sich auch die Gruppe um Yu bewusst. Sie schreibt, sie halte eine sterilisierende Heilung der Esperanza-Patientin zwar für wahrscheinlich, dies lasse sich aber nicht endgültig beweisen.

Halten bestimmte T-Zellen HIV in Schach?

Doch was ist nun das Geheimnis der Esperanza- oder der San-Francisco-Patientin? Die Wissenschaftler vermuten, dass für die Heilung unter anderem zytotoxische T-Zellen verantwortlich sein könnten. So haben »elite controllers« im Gegensatz zu anderen HIV-Infizierten eine gute Immunreaktion gegen das HI-Virus: Die zytotoxischen T-Zellen sind weiterhin in der Lage, infizierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Dazu nutzen sie spezielle Oberflächenproteine, die HLA-Proteine. Bei den »elite controllers« findet man Veränderungen in den dazugehörigen Genen. Möglicherweise führen diese dazu, dass die T-Zellen das HI-Virus besser in Schach halten können. Aber der genaue Mechanismus ist immer noch unbekannt.

Welt-Aids-Tag

Seit dem ​Jahr 1988 gibt es den Welt-Aids-Tag. Er findet jährlich am 1. Dezember statt und bekräftigt die Rechte HIV-positiver Menschen. Aids (»acquired immune deficiency syndrome«, auf Deutsch: erworbenes Immunschwächesyndrom) ist die Spätfolge einer Infektion mit dem HI-Virus, einem Retrovirus. Es greift die Immunzellen des Körpers an und legt dadurch die Immunabwehr lahm. Ohne Behandlung kann eine fortgeschrittene Immunschwäche zu schweren Erkrankungen und zum Tod führen.

Andere Forschungsarbeiten legen nahe, dass die T-Zellen der »natural controllers« besonders geschickt darin sind, Aminosäuren des HI-Virus aufzubrechen, die wichtig für dessen Vermehrung sind. Zu diesem Schluss gelangte im Jahr 2019 das Team um Bruce Walker vom Ragon Institute in der renommierten Fachzeitschrift »Science«.

Zu all den verschiedenen Erklärungsansätzen wird vor allem in den USA viel geforscht. »Wir suchen aktuell nach Möglichkeiten, wie wir bei Menschen unter ART durch eine Impfung eine derartige Immunantwort auslösen könnten. Das Ziel wäre es, das Immunsystem dazu zu bringen, das Virus ohne ART selbst zu kontrollieren«, sagt Xu Yu in einer Pressemitteilung.

Der Rückfall des »Mississippi-Babys«

In der 2020 veröffentlichten Studie fanden Yu und ihr Team bei den »elite controllers« zwar Virusmaterial im Genom. Die betreffenden Sequenzen lagen jedoch durchweg in inaktiven Regionen des Erbguts. Das bedeutet, sie werden in der Regel nicht abgelesen und vervielfältigt. Dadurch kann das Virus sich nicht replizieren. Das könnte eine andere Technik sein, mit dem Virus umzugehen: Statt es komplett zu eliminieren, setzt der Körper einen so genannten »Block-and-lock«-Mechanismus ein: Die virale Genexpression wird stillgelegt.

Es gibt noch eine andere Gruppe besonderer Patienten: die »post-treatment elite controllers«. Bei ihnen stellt sich die Heilung nach einer initialen ART ein. So war es beispielsweise beim »Mississippi-Baby«. Das Neugeborene hatte sich bei seiner Mutter angesteckt. Nachdem es die ersten anderthalb Jahre seines Lebens mit ART behandelt wurde, konnte in den darauf folgenden zwei Jahren auch ohne ART kein Virus mehr nachgewiesen werden. 2014 änderte sich das leider – es kam unerwartet zu einer Virämie. Das heißt, es entstanden wieder hohe Mengen an replikationsfähigem Virusmaterial. Ein Rückschlag für die Forschung und die Hoffnungen, die für die frühe HIV-Therapie bei Neugeborenen geweckt wurden.

Theoretisch brauchen »elite controllers« keine antiretroviralen Medikamente, denn ihr Körper kann das Virus selbst bezwingen. »Das kann sich jedoch jederzeit ändern«, sagt Julia Roider. »›Elite controllers‹ können das Virus zumindest eine Zeit lang in Schach halten. Wie lange, wissen wir jedoch nicht. Manche brauchen vielleicht nie eine ART. Bei anderen erschöpft sich das Immunsystem nach einigen Jahren.«

Liegt die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze und die T-Helferzellenzahl ist auf einem stabilen Niveau, kann theoretisch vorerst auf eine Therapie verzichtet und engmaschig kontrolliert werden. »In unserer Ambulanz würden wir trotzdem direkt eine ART anbieten. Die Studienlage ist zu unklar und eine Behandlung das geringere Risiko«, erklärt Julia Roider.

Das empfehlen auch die deutsch-österreichischen sowie internationale Leitlinien: »Eine HIV-Infektion soll grundsätzlich – unabhängig von Immunstatus und Plasmaviruslast – dauerhaft antiretroviral behandelt werden.« Psychologisch betrachtet ist das vorteilhaft, denn die Frage, ob und wann das Immunsystem sich erschöpft und Aids ausbricht, kann für »natural controllers« belastend sein.

Bis es der Medizin gelingt, das Immunsystem dazu zu bringen, das Virus ohne Hilfe zu kontrollieren, wird wahrscheinlich noch viel Zeit vergehen. Die HIV-Forschung ist vor allem durch eines geprägt: Rückschläge. Zwar gibt es immer wieder Hoffnungsträger: die in den späten 90er Jahren entdeckte CCR5-Delta-32-Mutation, die Entwicklung der ART und der Postexpositionsprophylaxe, kurz PEP. Letztere verhindert manche Infektion in letzter Minute. Nicht zuletzt die ersten Impfstoffstudien und die von der Covid-19-Pandemie neu angestoßene Impfstoffentwicklung gegen HIV. Ob es allerdings jemals gelingt, eine sterilisierende Heilung für alle zu entwickeln und das Virus und all seine Subtypen auszurotten, bleibt fraglich.

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