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News: Wenn das Protein paßt...

Paclitaxel - besser bekannt unter dem Handelsnamen Taxol - ist ein höchst wirksames Krebsmedikament, das zur Behandlung von Eierstockkrebs und Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt wird. Kürzlich wurde nachgewiesen, daß es die Überlebenschancen bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium dramatisch verbessert. Aber erst jetzt entschlüsseln Wissenschaftler den Wirkungsmechanismus der Substanz.
Seit einiger Zeit wissen die Forscher, daß Paclitaxel die Zellteilung blockiert, indem es Einheiten des Zellproteins Tubulin veranlaßt zusammenzukleben oder zu polymerisieren. Das könnte die Erklärung für seine Wirkung gegen Tumore sein. Paclitaxel scheint jedoch über mehr als eine Methode zu verfügen, um die Zellproliferation zu stoppen.

Offensichtlich kann Paclitaxel auch den Apoptose genannten Zellselbstmord herbeiführen, ohne die Zellteilung zu beenden. Es wird vermutet, daß dieser Mechanismus mit der Inaktivierung des Proteins Bcl-2 verbunden ist, das in einer Anzahl aggressiver Krebsarten übermäßig viel vorhanden ist. Tatsächlich ist das Gen für Bcl-2 das Anzeiger-Gen für erblichen Brustkrebs.

Jetzt berichten Lee Makowski von der Florida State University in Tallahassee und seine Kollegen im Journal of Molecular Biology vom 1. Januar 1999, daß Paclitaxel fest an Bcl-2 selbst bindet. Sie haben ihre Entdeckung während einer Zufallssuche nach Paclitaxel-bindenden Proteinen mit der neuen phage-displayed peptide screening-Technik gemacht. Diese Technik nutzt die Tatsache, daß einfache Bakteriophagen – Viren, die Bakterien angreifen und zerstören – leicht genetisch so verändert werden können, daß sie auf ihren Oberflächen eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine oder Proteinstücke (Peptide) präsentieren. Deshalb experimentierte Makowskis Gruppe mit mehreren Tausend solcher Peptide, die wie Schlüssel in ein Schloß passen, um zu sehen, welches paßt, also Paclitaxel bindet.

Die kleine Teilmenge von Peptiden, die eine Affinität für das Medikament aufwiesen, überprüften die Forscher dann auf Ähnlichkeiten mit menschlichen Proteinen. Überraschenderweise stellte es sich heraus, daß die meisten Peptide einer schleifenförmigen Region im menschlichen Bcl-2 ähnelten. Viele Krebsexperten glaubten früher, dieses Protein sei nur indirekt an der Wirkung von Paclitaxel beteiligt. Nach einer weiteren Analyse der Struktur von Bcl-2 vor und nach der Bindung kam Makowskis Team zu dem Schluß, daß diese Schleifendomäne des Proteins wahrscheinlich genau der Teil ist, an den sich Paclitaxel heftet.

"Diese Beobachtung und die ausführlich dokumentierte Beteiligung von Bcl-2 an durch Taxol verursachter Apoptose könnte eine alternative Erklärung für den Mechanismus der antitumoralen Aktivität des Medikaments liefern", meinen die Forscher.

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