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Mikrobiologie: Wenn Waffen stumpf werden

Resistenzen gegen Rifamycine, gebräuchliche Medikamente gegen Tuberkulose, machen diese Substanzgruppe immer öfter wirkungslos. Die Kristallstruktur der Verbindungen enthüllt, wie sie wirken - und zeigt damit auch eine Möglichkeit, wie sie für einen erneuten Einsatz wieder fit werden.
Tuberkulose tötet: Jedes Jahr fallen ihr weltweit zwei Millionen Menschen zum Opfer – und das, obwohl die Krankheit prinzipiell behandelbar ist. Doch die einstmals gegen sie wirksamen Waffen stumpfen zunehmend ab: Der Erreger Mycobacterium tuberculosis entwickelt gegen die üblicherweise eingesetzten Antibiotika immer mehr Resistenzen. Besonders problematisch sind die multiresistenten Stämme, die gleich gegen mehrere Wirkstoffe unempfindlich sind: In Osteuropa machen sie bis zu zehn Prozent der Fälle aus – eine Therapie gestaltet sich dann äußert schwierig.

"Aus Angst vor der Verbreitung resistenter Mutationen werden Rifamycine auch gegen andere Infektionen als Tuberkulose nur begrenzt eingesetzt"
(Vladimir Svetlov)
Antibiotika-Resistenzen werden durch die inkonsequente Einnahme der Medikamente gefördert, daher kann eine strenge Kontrolle der Medikamenten-Einnahme bei der Eindämmung von Resistenzbildung helfen. Aber auch die lange Therapiedauer begünstigt Resistenzen. Daher tritt die Forschung gleichzeitig einen Wettlauf mit den Erregern an und sucht nach neuen, wirksamen Mitteln oder versucht, vorhandene Antibiotika derart zu verändern, dass sie ihre Wirkung behalten.

Irina Artsimovitch von der Ohio State University nahm nun mit ihren Kollegen die Antibiotika-Klasse der Rifamycine unter die Lupe. Von dieser verhältnismäßig preiswerten und gut verträglichen Medikamentengruppe werden Rifampicin, Rifapentin und Rifabutin als Standardarzneien in der Tuberkulose-Therapie eingesetzt. Sofern die Bakterien nicht bereits resistent gegen sie sind, töten die Rifamycine die Krankheitserreger, indem sie deren RNA-Polymerase lahm legen. Dieses Enzym, das die Erbinformation abliest und übersetzt, ist absolut lebensnotwendig.

Das Team um Artsimovitch wollte nun herausfinden, mit welchem Trick die Rifamycine die RNA-Polymerase ausschalten. Denn ist erst bekannt, auf welchem Weg diese Waffen gegen die Bakterien wirken, lassen sich die Substanzen möglicherweise dergestalt modifizieren, dass sie ihrerseits bakterielle Resistenzen umgehen können und wieder ihre volle Durchschlagkraft erlangen.

"Mit diesen Ergebnissen können wir versuchen, Rifamycine zu verbessern, sodass sie selbst gegen bereits resistente Bakterienstämme wirken"
(Irina Artismovitch)
Die Wissenschaftler ermittelten mit Hilfe von Röntgenkristallografie und hochauflösenden Computerprogrammen den genauen Aufbau der Moleküle Rifapentin und Rifabutin und wie sie an die RNA-Polymerase binden. Dabei zeigte sich, dass beide Substanzen für die Bakterien tödlich sind, weil sie aus der bakteriellen DNA-Polymerase das für deren Funktion entscheidene katalytische Magnesium-Ion entfernen. Beide Antibiotika nutzen den gleichen Mechanismus, aber sie binden etwas unterschiedlich an die Polymerase.

Diesen kleinen Unterschied gilt es nun auszunutzen, wenn es darum geht, bakterielle Resistenzen zu umgehen: Geringfügige Variationen der Bindung könnten die Entwicklung neuer, gegen Resistenzen unempfindlicher Antibiotika ermöglichen und damit stumpf gewordenen Waffen gegen die Bakterien neu schärfen.

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