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Mehr als eine Grippe: Wie Covid-19 tötet

Covid-19 ist weit mehr als eine bloße Atemwegsinfektion. Erste Autopsie-Studien zeigen, worauf klinische Berichte bereits hindeuteten: Das neue Coronavirus greift nicht nur Lungenzellen an, sondern auch das Gefäßsystem und verschiedenste Organe.
Fachgesellschaften und der Ethikrat haben eine Handlungsanweisung dazu publiziert, wann Ärzte Coronavirus-Patienten behandeln oder ihnen nur noch beim Sterben helfen sollten.Laden...

»Wir haben sehr schwere, blutgestaute Lungen mit ausgeprägten Ödemen gesehen«, sagt Alexander Tzankov vom Universitätsspital Basel. Der Pathologe hat eine der ersten Autopsie-Studien an Covid-19-Toten durchgeführt. Was er und sein Team fanden, sei erstaunlich, berichtet der Forscher. »Überrascht haben uns auch Verschlüsse der kleinen Gefäße der Lunge, des Darms und der Nieren, die wir unter dem Mikroskop gefunden haben.«

17 Männer und 4 Frauen zwischen 53 und 91 Jahren haben Tzankov und seine Kollegen untersucht. Die Vorerkrankungen der Toten klingen typisch für die Covid-19-Risikogruppen: Alle hatten Bluthochdruck, viele Gefäßschäden (Atherosklerose), etwas weniger als die Hälfte waren Raucher, drei Viertel fettleibig, etwa ein Drittel mit Diabetes, einige mit Leber- oder Nierenschäden, drei mit der Lungenkrankheit COPD. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift »Histopathology« erschienen.

Die Verschlüsse der kleinen Blutgefäße seien besonders auffällig, da alle Patienten mit diesen Mikrothrombosen Gerinnungshemmer bekommen hatten. »Es muss da einen starken Stimulus gegeben haben, der Blutgerinnsel hervorgerufen hat«, sagt Tzankov. Außerdem fanden die Pathologen aus Basel bei sechs Patienten eine Ablagerung abnorm gefalteter Proteine im Herzen, die sonst erst bei Menschen ab 85 Jahren auftreten.

»Der gemeinsame Nenner all dieser Beobachtungen ist eine Schädigung der Endothelzellen«, sagt Tzankov, jener Zellen, die die Blutgefäße von innen auskleiden. Sehr ähnlich liest sich da der Bericht über drei Covid-19-Tote, den Pathologen vom Universitätsspital Zürich am 20. April im Journal »Lancet« veröffentlicht haben. Darin berichten die Autoren von »diffusen Gefäßentzündungen« in Lunge, Herz, Leber, Darm oder Nieren. Außerdem habe man »Virusmaterial in Endothelzellen« gefunden.

ACE2 als Türöffner

Zusammen deuten diese Befunde darauf hin, dass das neue Coronavirus neben der Lunge auch die Gefäße und andere Organe befallen kann. Das ist nicht abwegig. Denn Gefäß-Endothelzellen und die Zellen vieler Gewebe tragen einen Rezeptor, der sowohl dem neuen Coronavirus Sars-CoV-2 als auch seinem älteren Cousin Sars-Cov-1 als Türöffner dient: Angiotensin-Converting-Enzyme 2 oder kurz: ACE2. Das Molekül sitzt auf der Oberfläche von Lungenzellen, die das neue Coronavirus befällt. Dockt das Virus an ACE2 an, setzt das eine molekulare Kettenreaktion in Gang, die das Virus in die Zelle zieht, wo es sich dann munter vermehren kann.

Der gemeinsame Nenner all dieser Beobachtungen ist eine Schädigung der Endothelzellen(Alexander Tzankov)

ACE2 spielt aber auch noch eine ganz andere Rolle, die schwere Verläufe bei Covid-19 erklären könnte: Das Molekül ist ein Regulator im Renin-Angiotensin-System, das grob gesagt das Flüssigkeitsvolumen und den Blutdruck im Körper kontrolliert. Eines der wichtigsten Hormone in diesem Systems heißt Angiotensin II. Es verengt Blutgefäße, erhöht den Blutdruck – und damit den Lungendruck –, es erhöht die Gerinnungsneigung des Blutes, provoziert entzündliche Prozesse und führt zu Narbenbildung im Gewebe. Allesamt Effekte, die an die pathologischen Veränderungen in den Covid-19-Toten erinnern, die Tzankov und seine Kollegen beschreiben.

Ob Angiotensin II diese schädlichen Effekte im Körper entfalten kann, hängt aber von zwei Regulatoren im Renin-Angiotensin-System ab: von der Aktivität des Enzyms ACE, das Angiotensin II aus einem Vorläufer herstellt, und von der Aktivität seines Geschwistermoleküls ACE2. Das Molekül ist nämlich von Haus aus ein Enzym, das Angiotensin II schneidet und damit deaktiviert. ACE und ACE2 sind im Renin-Angiotensin-System also direkte Gegenspieler, und ihr Gleichgewicht bestimmt, wie aktiv Angiotensin II ist.

Im Jahr 2002 beschrieb eine Arbeitsgruppe um den österreichischen Arzt und Genetiker Josef Penninger, damals an der University of Toronto, erstmals die Funktion von ACE2 als negativem Regulator von Angiotensin II. Ausgerechnet im Jahr danach zeichnete sich zur Überraschung von Penningers Team ab, dass ACE2 auch der Rezeptor für das erste Sars-Virus war. »Da haben wir uns natürlich gefragt, ob die Interaktion von Sars mit ACE2 der Grund dafür sein könnte, dass das Virus so tödlich ist«, sagt Penninger, der heute an der University of British Columbia in Vancouver das Institute of Life Sciences leitet.

»Also haben wir Mäuse, die kein ACE2 herstellen konnten, an Kollegen in China geschickt und dort mit dem Sars-Virus infizieren lassen.« Und siehe da: Das Virus konnte sich in den Tieren nicht vermehren. In normalen Mäusen dagegen führte die Sars-Infektion dazu, dass das Virus die Expression von ACE2 auf der Oberfläche der Lungenzellen reduzierte. Der Grund sei sofort klar gewesen, sagt Penninger. »Das Virus bindet an ACE2 und zieht den Rezeptor dann mit in die Zelle, die es infiziert.«

Die Folgen bei Covid-19

Nun zeichnet sich ab, dass auch das aktuelle Coronavirus den ACE2-Rezeptor mit in die Tiefen des Zellinneren zieht und damit dessen enzymatische Aktivität unterbindet. Genau dieser Effekt der Infektion könnte die Schäden erklären, die Tzankov und andere in Toten beobachten. So berichtet Penningers Gruppe in einem aktuellen Artikel im Journal »Cell«, dass Sars-CoV-2 gezüchtete Blutgefäße direkt infizieren kann. Das heißt, die mit einer Infektion einhergehende Hemmung von ACE2 könnte in befallenen Gefäßen zu einer Überaktivität von Angiotensin II führen. Die Folge: Gefäßverengung, erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes und Mikrothrombosen.

Wie tödlich ist das Coronavirus? Was ist über die Fälle in Deutschland bekannt? Wie kann ich mich vor Sars-CoV-2 schützen? Diese Fragen und mehr beantworten wir in unserer FAQ. Mehr zum Thema lesen Sie auf unserer Schwerpunktseite »Ein neues Coronavirus verändert die Welt«. Die weltweite Berichterstattung von »Scientific American«, »Spektrum der Wissenschaft« und anderen internationalen Ausgaben haben wir zudem auf einer Seite zusammengefasst.

»Wir denken, dass Sars-Cov-2 Endothelzellen im ganzen Körper befällt und zu einer Dysfunktion dieser Zellen führt«, sagt Tzankov. Denn eine der Hauptaufgaben von Endothelzellen ist es, das Blut flüssig zu halten. Sobald Blut nicht von diesen Zellen umgeben ist, neigt es dazu, zu gerinnen. Sind die Endothelzellen geschädigt, kann es zu jenen Mikrothrombosen kommen, die Tzankov und andere beschreiben. »Das könnte auch erklären, warum viele Covid-19-Patienten ins Nierenversagen rutschen oder Durchfall und andere Darmprobleme entwickeln«, sagt Tzankov. »Und es könnte erklären, warum das Blut von Covid-19-Patienten mit Nierenversagen oft die Dialyse- und ECMO-Geräte verstopft.« Es könnte erklären, warum immer häufiger von Patienten berichtet wird, die ohne Atemnot eine kritisch schlechte Sauerstoffsättigung des Blutes haben – und warum selbst bei manchen jungen Patienten mit Covid-19 von Schlaganfällen berichtet wird.

Dass besonders ältere Menschen an Covid-19 sterben, wäre vor diesem Hintergrund kein Wunder. Denn die Effekte der Zellalterung (Seneszenz) führen nicht nur zu einer verspäteten und schwächeren Antwort des spezifischen Immunsystems in der Lunge, so dass das Virus mehr Zeit hat, in die Gefäße überzuspringen. Zelluläre Seneszenz provoziert auch die typischen Gefäßschäden des Alters.

Hier sieht auch Tzankov einen Grund für die Anfälligkeit von älteren Menschen. »Wir deuten unsere Beobachtungen so, dass die Fähigkeit, Covid-19 zu überstehen, davon abhängt, wie gesund das Gefäßsystem ist, insbesondere die Mikrogefäße«, sagt er. Je mehr Risikofaktoren auf diese kleinsten Gefäße vor der Erkrankung eingewirkt hätten, desto geringer sei die Toleranz gegenüber dem Virus und desto eher sei mit einem schweren oder tödlichen Verlauf zu rechnen.

ACE2 als Bodyguard

Die durch das Virus geschwächte Aktivität von ACE2 steht also womöglich am Beginn einer Kaskade, die Gefäße und Organe in lebensgefährlicher Weise angreift, vor allem wenn sie vorgeschädigt sind. Da kann man auf die Idee kommen, die Enzymaktivität von ACE2 irgendwie wieder hochzufahren. Tatsächlich legen Penninger und seine Kollegen genau diesen Behandlungsansatz in ihrem Artikel in »Cell« nahe. Sie berichten, dass künstlich hergestelltes ACE2 die Infektion der gezüchteten Blutgefäße erfolgreich hemmen konnte. In Zellkultur vermochte die lösliche Form des Rezeptors namens hrsACE2 die Viruslast sogar um das 1000- bis 5000-Fache zu reduzieren. Kann ACE2 also zugleich Türöffner für das Virus sein und als Bodyguard eingesetzt werden?

Die meisten der Patienten, die ich untersucht habe, hätten noch Wochen, Monate oder sogar Jahre gelebt(Alexander Tzankov)

Ganz neu ist die Idee nicht. Tatsächlich arbeitet Penninger seit mehr als 15 Jahren an einem löslichen ACE2-Ersatz als Medikament. Schon im Jahr 2005 hatte seine Gruppe gezeigt, dass ein solcher Wirkstoff bei Mäusen mit akutem Atemwegssyndrom (ARDS) Lungenversagen verhindern kann. Im Jahr 2010 folgte der Nachweis der Wirksamkeit in Ferkeln. Auch an Menschen mit akutem ARDS wurde hrsACE2 in zwei Studien der Phase II getestet. Eine davon aus dem Jahr 2017 zeigte, dass eine Infusion von hrsACE2 keine negativen Auswirkungen auf die Sauerstoffversorgung oder die klinische Prognose hat. Außerdem reduzierte die Behandlung messbar die Konzentration von Angiotensin II und Interleukin-6 im Blut, einem wichtigen entzündungsfördernden Zellbotenstoff.

Da bietet sich ein Test bei Covid-19 geradezu an. Tatsächlich läuft aktuell eine erste Studie an 24 schwer erkrankten Covid-19-Patienten in China. Und nun beginnt eine Phase-II-Studie in Österreich, Deutschland und Dänemark, die die Sicherheit des Ansatzes prüfen soll. Insgesamt sollen 200 Covid-19-Erkrankte in der randomisierten Doppelblindstudie mit hrsACE2 behandelt werden. Dabei könnte der Wirkstoff eine doppelte Wirkung entfalten: als Rezeptor, der Viruspartikel aus der Blutbahn fischt, und als Enzym, das Angiotensin II deaktiviert.

»Man kann nie vorher wissen, ob es funktioniert«, sagt Penninger. ACE2 und das Renin-Angiotensin-System stünden aber klar im Zentrum von Covid-19. »Die Biologie und Wissenschaft sagt uns, dass hrsACE2 eines der rationalsten Medikamente ist. Es macht einfach wahnsinnig viel Sinn«, sagt Penninger. »Es wäre eine Sünde, das nicht zu testen.« Sollte sich die Behandlung als sicher erweisen, könnte die Phase-II-Studie dann so erweitert werden, dass sich die Frage nach der Wirksamkeit schnell beantworten ließe. Fällt die Antwort positiv aus, wäre auch eine Zulassung im Eilverfahren möglich.

Da ist ein gewisser Enthusiasmus verständlich – wirtschaftliche Aspekte spielen hier jedoch ebenfalls mit hinein. Hergestellt wird der Wirkstoff mit dem Namen APN01 von der Firma Apeiron aus Wien. Penninger ist Gründer, Aufsichtsratsmitglied und Shareholder von Apeiron und hat deshalb aus wissenschaftlicher Sicht einen Interessenkonflikt. Ganz allein in seinem Optimismus ist er allerdings nicht. »Also was der Penninger hier macht, das ist genial«, sagt Tzankov. »Ich habe noch keine endgültigen Ergebnisse gesehen. Aber das, was ich aus China höre, macht mir Hoffnung.«

Die pathologischen Erkenntnisse lieferten jedoch noch andere Ideen für die Behandlung von Covid-19-Patienten, sagt Tzankov. »Wir sollten versuchen, die Funktion von Endothelzellen medikamentös zu verbessern.« Leider gebe es dafür keinen spezifischen Wirkstoff. In Frage kämen aber Kandidaten wie Statine oder Stickstoff-Monoxid-Liberatoren wie Arginin. Zudem brauche es Substanzen, die die Fließeigenschaften des Blutes verbessern.

»Bei uns und in anderen intensivmedizinischen Einrichtungen wird dazu bereits Blutplasma eingesetzt«, sagt Tzankov. Das enthalte alles, was man für die Kontrolle der Blutgerinnung brauche. Hinter solchen neuen Ansätzen stehen die pathologischen Erkenntnisse, mit denen Fachleute die Mechanismen der schweren Verläufe besonders bei sehr alten Menschen erklären. Für Tzankov zeigen sie allerdings auch: »Ohne Covid hätten die meisten der Patienten, die ich untersucht habe, noch Wochen, Monate oder sogar Jahre gelebt.«

19/2020

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 19/2020

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