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Onkologie: Zehntausende Mutationen durch Rauchen und UV-Strahlen

Seit langem steht fest, dass die Entstehung von Krebs nicht nur aufgrund von vererbten Gendefekten ausgelöst wird, sondern auch durch schädliche Umwelteinwirkungen – etwa indem beim Rauchen eingeatmete Karzinogene oder starke UV-Strahlung Abschnitte des Erbgut irreparabel schädigen. Wie, wo und in welcher Häufigkeit die DNA einzelner Krebspatienten betroffen sein können, haben aber erst jetzt Forscherteams um Michael Stratton vom Wellcome Trust Sanger Institute in Hinxton zusammentragen können. Bei ihren Genomanalysen verglichen sie gesunde und entartete Zellen eines Lungen- und eines Hautkrebspatienten und identifizierten so in den Krebszellen Zehntausende von Genen, die durch äußere Einflüsse zu stark geschädigt worden waren, um noch von den zelleigenen Reparatursysteme repariert zu werden.

In den Zellen eines 43-Jährigen mit malignen Melanomen hatten sich mehr als 33 000 Mutationen angesammelt [1]. Viele davon wurden offenbar von starker UV-Strahlung verursacht: In den geschädigten Bereiche hatten sich zum Beispiel besonders oft kovalente Bindungen zwischen benachbarten Pyrimidinbasen der DNA gebildet; dies ist ein typischer Strahlungsdefekt. Diese Fehlstellen sind von der DNA-Reparatur dann nicht selten auf eine charakteristische Weise mangelhaft korrigiert worden und dadurch bei der Genanalyse erkennbar.

Die Daten verraten aber zudem, dass sich nach den ersten, strahlungsbedingten Mutationen weitere krankhafte Genveränderungen ereigneten, die nicht auf Strahlungswirkung zurückgehen dürften. Diese späteren Mutationen ereigneten sich womöglich, nachdem die bereits entarteten Zellen tiefer in das Gewebe eingewandert waren, spekulieren Stratton und Kollegen.

Zudem legen die Analysen nahe, dass die überforderten Reparaturenzyme besonders häufig in den Genen selbst aktiv waren, während Abschnitte zwischen den Genen seltener repariert wurden. Dennoch erkannten die Wissenschaftler mindestens 182 Veränderungen, die die betroffenen Gene mit Sicherheit funktionsunfähig gemacht haben. Zu den geschädigten Genen gehören mehrere, die ohnehin bereits mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht worden waren, so etwa das Gen BRAF, welches beim Zellwachstum und der Zellkommunikation eine Rolle spielt.

In den entarteten Zellen eines lungenkrebskranken Rauchers entdeckten die Forscher mehr als 20 000 Mutationen – hochgerechnet, so die Forscher, könnten sich in einem typischen Raucher demnach eine Mutation pro 15 angezündeter Zigaretten ereignen [2]. Wahrscheinlich seien aber viele der Erbgutveränderungen auch eine spätere Folge der Entartung.

Langzeitstudien zeigen, dass die Zahl der neu diagnostizierten Lungenkrebsfälle bei ehemaligen Rauchern 15 Jahre, nachdem sie aufgehört haben zu rauchen, stark sinkt. Zu diesem Zeitpunkt sind wahrscheinlich die entarteten Zellen des Lungengewebes vollständig von gesunden Zellen ersetzt worden, vermuten die Wissenschaftler.

Einer von sechs Todesfällen durch Krebs geht derzeit weltweit auf Lungenkrebs zurück. Maligne Melanome gehören zu den seltensten Hautkrebsarten, dennoch erkranken jährlich rund 60 000 Europäer. (jo)
51. KW 2009

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 51. KW 2009

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  • Quellen
[1] Pleasance, E. et al.: A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome. In: Nature 10.1038/nature08658, 2009.
[2] Pleasance, E. et al.: A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure. In: Nature 10.1038/nature08629, 2009.

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