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Onkologie: Zielgenauer Angriff

Die Krebstherapie ist ein satter Rundumschlag, massive Nebenwirkungen bleiben da nicht aus. Zielgerichtete Therapie heißt daher die Devise der modernen Krebsforschung. Ein solcher punktgenauer Angriff könnte für erblichen Brustkrebs in greifbare Nähe rücken.
BRCA-defiziente ChromosomenLaden...
Manche Frauen haben einfach etwas weniger Glück als andere: Sie erben eine defekte Version von BCRA1 oder BRCA2, zwei Genen, die dafür sorgen, dass keine Tumoren entstehen. Das ist an sich erst einmal gar nicht so schlimm, denn die betroffenen Personen verfügen – da alle Gene im Erbgut doppelt vorliegen – gleichzeitig auch noch über eine gesunde Kopie des betroffenen Gens. Solange dieses tadellos funktioniert, bremst es die Entstehung bösartiger Krebszellen aus. Problematisch wird es jedoch dann, wenn das gesunde Gen, beispielsweise durch schädliche Umwelteinflüsse, in einzelnen Zellen Schaden nimmt und seine Arbeit einstellt – dann fehlt dort die Kontrolle und die Zellen können entarten und zu wuchernden Geschwüren auswachsen. Frauen mit defekten BCRA-Genen leben daher mit einem deutlich höheren Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken.

Dieser Fehler im Schutzsystem hat zwar fatale Folgen für den Organismus – die Entstehung von Krebs –, er könnte auf der anderen Seite aber auch zu einem Schwachpunkt des Krebsgeschehens geraten: Als Angriffspunkt für eine zielgenaue Therapie. Denn durch die Mutation in beiden Kopien des BRCA-Gens unterscheiden sich die Krebszellen von gesunden Körperzellen in punto DNA-Reparatur: Die Tumorzellen müssen auf den Reparaturservice für schadhafte DNA komplett verzichten, die nicht betroffenen Körperzellen hingegen arbeiten mit einer normalen und einer veränderten Version des Gens und wahren sich damit einen Wächter.

Einen Weg, diesen Unterschied zwischen gesunden und entarteten Zellen therapeutisch auszunutzen, fanden nun zwei Arbeitsgruppen, geleitet von Thomas Helleday von der Universität Sheffield [1] und Alan Ashworth vom Krebsforschungsinstitut in London [2].

Die Teams wählten einen kleinen Umweg über ein anderes Enzym, die Poly(ADP-Ribose)Polymerase, kurz PARP1, die ebenfalls an Reparaturprozessen der DNA beteiligt ist. Fällt PARP1 einmal aus, ist das nicht allzu dramatisch, denn ein nachgeschalteter Reparaturvorgang, die homologe Rekombination, kann den Fehler immer noch beheben – vorausgesetzt, die Zelle verfügt über funktionstüchtige BRCA-Gene. Das macht PARP1 interessant für einen zielgerichteten Schlag gegen genetisch bedingten Brustkrebs.

Chromosomen von Zellen ohne funktionelle <i>BRCA</i>-GeneLaden...
Chromosomen von Zellen ohne funktionelle BRCA-Gene | Chromosomen von Zellen ohne funktionelle BRCA-Gene, die mit einem PARP-Inhibitor behandelt wurden. Die Zellen akkumulieren infolge der Behandlung derart viele Mutationen (rot), dass sie schließlich absterben.
Die Wissenschaftler testeten nun in Zellkulturen und an Mäusen verschiedene Substanzen, die PARP1 lahm legen. Die Ergebnisse waren ermutigend: War das Reparaturenzym ausgeschaltet, häuften Zellen ohne funktionelle BRCA-Gene massenhaft DNA-Schäden an und starben schließlich ab; Zellen mit intakten BRCA-Genen hingegen überlebten die Behandlung.

Auch im Tierversuch zeigten sich die Hemmstoffe äußerst effektiv. In Mäusen bremsten sie das Wachstum von Tumoren, sofern den Krebszellen BRCA fehlte.

PARP1-Inhibitoren töten also sehr selektiv Zellen ohne funktionierende BRCA-Gene, andere Zellen verschonen sie hingegen. Da bei Frauen mit genetisch bedingtem Brustkrebs lediglich die Tumoren ohne BRCA auskommen müssen, der restliche Körper aber über wenigstens eine gesunde Kopie des Schutzgens verfügt, hoffen die Forscher, dass aus diesen Substanzen einmal eine zielgerichtete Therapie gegen diese Krebsform wird. Wegen der selektiven Wirkung gegen die Geschwüre erwarten die Wissenschaftler kaum Nebenwirkungen – möglicherweise könnte auf diesem Prinzip sogar ein Impfstoff entwickelt werden. In den nächsten Monaten sollen erste klinische Tests zur Verträglichkeit der Substanzen beim Menschen starten. Vielleicht haben die genetisch benachteiligten Frauen eines Tages etwas mehr Glück und können von den PARP1-Inhibitoren profitieren.

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