Bei der Anwendung einer Chemotherapie leiden Krebspatienten oft unter Blutarmut. Hier kann neben der Bluttransfusion das Hormon Erythropoetin, kurz EPO, helfen, da es die körpereigene Erzeugung von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) unterstützt. Leider ist EPO als Dopingmittel bekannt, und um dem Doping noch deutlicher Einhalt zu gebieten, wurde im November 2014 in Deutschland ein Entwurf eines Anti-Doping-Gesetz vorgelegt.

Trotz gängigem Einsatz und erprobter Wirkung von EPO ist die genaue Wirkung von EPO auf Krebszellen nicht bekannt. Daher verfolgt Lorenz Adlung den Ansatz der Systembiologie, um im Zusammenwirken von Modellbildung und Mathematik, Biologie und Simulationen sowohl qualitativ und quantitativ analysieren und bewerten zu können.

Vereinfacht sind rote Blutkörperchen kleine Sauerstoff-transportierende Säckchen aus Hämoglobin, die auch die rote Farbe des Bluts verursachen. Sie stammen ursprünglich aus Stammzellen, aus denen sich im Differenzierungs-Prozess Vorläuferzellen bzw. Progenitorzellen bilden, die wiederum durch weitere Spezialisierung zu roten Blutkörperchen werden. Da es nur wenige Stammzellen gibt, aus denen eine unglaubliche große Anzahl von Trillionen von Blutkörperchen werden müssen, gibt es verschiedene Teilungs- bzw. Proliferationsprozesse. Das Ganze ergibt einen sehr komplexen Prozess, dessen Verständnis zu neuen Methoden zur Vermehrung von roten Blutkörperchen führen können.

Den durch Differenzierung und Proliferation gekennzeichnete Prozess kann man mathematisch beschreiben. Eine zentrale Ansichtsweise in der Systembiologie der Signaltransduktion ist, Zellen als informationsverarbeitende Objekte zu verstehen, die zum Beispiel auf die Information einer höheren EPO-Konzentration in der Umgebung reagieren. Von diesem Ansatz werden durch Messungen Modelle und Parameter bestimmt, die das Verhalten angemessen beschreiben können. Diese Modelle werden in Einklang mit bekannten Prozessen auf molekularer Ebene gebracht, um mehr über die Abläufe zu lernen.

Die erforderlichen quantitativen Messungen basieren sowohl auf manuellem Abzählen unter dem Mikroskop, als auch der Durchflusszytometrie, bei der durch Streuung von Laserlicht an Zellen durch Verwendung von Markern sogar Aussagen über die Zelloberflächen getroffen werden können. Zusätzlich kann mit der Massenspektrometrie auch das Innere von Zellen ausgemessen werden.

In diesem Anwendungsfall werden die mathematischen Modelle in der Regel durch gekoppelte gewöhnliche Differenzialgleichungen beschrieben, die Zell- oder Proteinkonzentrationen über die Zeit beschreiben. Die Differenzialgleichungen und deren Parameter werden dabei sowohl mit Messungen kalibriert, als auch mit den Kenntnissen in der Molekularbiologie in Einklang gebracht. Die Anzahl der Parameter ist aber oft zu hoch, um naiv auf geeignete zu den Messungen passende Werte zu gelangen. Daher wird unter anderem das Latin Hypercube Sampling verwendet, um schnell nahe sinnvollen Parameterwerten zu gelangen, die durch gradienten-basierte Optimierungsverfahren verbessert werden können. Die Basis für diese Art von Optimierungsverfahren ist das Newton-Verfahren, mit dem man Nullstellen von Funktionen finden kann. Ein wichtiger Aspekt im Umgang mit Messergebnissen ist die Berücksichtigung von Messfehlern, die auch vom Wert der Messung abhängig verstanden werden muss- denn nahe der Messgenauigkeit oder der Sättigung können die relativen Fehler extrem groß werden.

Die Bestimmung der Modellparameter ist schließlich auch ein Parameteridentifikationsproblem, wo insbesondere durch eine Sensitivitätsanalyse auch der Einfluss der geschätzten Parameter bestimmt werden kann. Sowohl die Parameter als auch die Sensitivitäten werden mit den biologischen Prozessen analysiert, ob die Ergebnisse stimmig sind, oder vielleicht auf neue Zusammenhänge gedeuten werden können. Hier ist die Hauptkomponentenanalyse ein wichtiges Werkzeug, um zentrale beeinflussende Faktoren erfassen zu können.

Ein wichtiges Ziel der Modellbildung ist die numerische Simulation von Vorgängen, die als digitale Experimente sich zu einem eigenen Bereich der experimentellen Forschung entwickelt haben. Darüber hinaus ermöglicht das digitale Modell auch die optimale Planung von Experimenten, um bestimmte Fragestellungen möglichst gut untersuchen zu können.

Die Umsetzung auf dem Computer erfolgt unter anderem mit Matlab, R (The R Project for Statistical Computing) und mit der spezialisierten und freien Software D2D – Data to Dynamics.

Literatur und Zusatzinformationen

• M. Boehm, L. Adlung, M. Schilling, S. Roth, U. Klingmüller, W. Lehmann: Identification of Isoform-Specific Dynamics in Phosphorylation-Dependent STAT5 Dimerization by Quantitative Mass Spectrometry and Mathematical Modeling, Journal of Proteome Research, American Chemical Society, 2014. (PubMed)
• Studium der Systembiologie
• D2D-Software
• L. Adlung, C. Hopp, A. Köthe, N. Schnellbächer, O. Staufer: Tutorium Mathe für Biologen, Springer Spektrum, 2014.
• Science: NextGen Voices zur globalen wissenschaftlichen Zusammenarbeit- mit Lorenz Adlung
• Lorenz Adlung auf Twitter
• L. Adlung, et. al: Synbio meets Poetry, CreateSpace, 2013.
• Kollaborationspartner: U.a. Thomas Höfer, Heidelberg, Jens Timmer, Freiburg i. B., Fabian Theis, München
• Resonator-Podcast 015: DKFZ-Forscher Christof von Kalle
• Resonator-Podcast 014: Das DKFZ in Heidelberg
• Omega Tau-Podcast 069: Grundlagen der Zellbiologie
• Omega Tau-Podcast 072: Forschung in der Zellbiologie
• Konscience-Podcast 024, Kapitel 5: Das Hochlandgen aus "Wie kam das bloß durch die Ethikkommission?"