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Lexikon der Biologie: gamma-Glutamylzyklus

γ-Glutamylzyklus, γ-Glutaminsäure-Zyklus, Stoffwechselzyklus, der zur nichtribosomalen Biosynthese und zum Abbau des Glutathions, eines Tripeptids aus Glycin, Glutamat und Cystein, sowie zum Transport seiner Vorstufen und Zwischenprodukte dient. Das Enzym γ-Glutamylcystein-Synthetase katalysiert in einem ersten Schritt ( vgl. Abb. ) unter ATP-Spaltung die Synthese von γ-Glutamylcystein aus Glutamat (Glutaminsäure) und Cystein (1). Bei dieser Kondensation der γ-Carboxygruppe des Glutamats mit der α-Aminogruppe von Cystein wird die Carboxygruppe zuerst durch ATP zur Bildung eines Acylphosphat-Zwischenprodukts aktiviert, an dem dann die Aminogruppe des Cysteins angreift. In der Folgereaktion wird Glycin mittels der Glutathion-Synthetase und ebenfalls unter ATP-Spaltung (Aktivierung der α-Carboxygruppe des Cysteins in Form von Acylphosphat) an das Dipeptid gebunden (2). Das gebildete Glutathion (GSH) steht für eine Fülle von weiteren Reaktionen zur Verfügung. Seine Redoxfunktion kann zur Entfernung toxischer Peroxide genutzt werden (freie Radikale). Diese Reaktion wird durch die Glutathion-Peroxidase (9) katalysiert – ein bemerkenswertes Enzym mit einem kovalent gebundenen Selenatom (in Form von Selenocystein; Selen), das für die Aktivität des Enzyms essentiell ist. Mittels der γ-Glutamyl-Transpeptidase, einem membrangebundenen Enzym, wird der Glutamylrest des GSH auf Aminosäuren übertragen, die auf diese Weise in Form von γ-Glutamyl-Aminosäuren in die Zelle transportiert werden. Gleichzeitig entsteht Cysteinylglycin (3). Im Zellplasma kann eine γ-Glutamylcyclo-Transferase die Bildung von 5-Oxoprolin aus den Aminosäurekonjugaten katalysieren, wobei die Aminosäuren wieder frei werden (4). Wiederum unter ATP-Verbrauch und katalysiert durch das Enzym 5-Oxoprolinase entsteht aus 5-Oxoprolin Glutamat (5). Damit ist der Zyklus geschlossen. Eine Dipeptidase spaltet das in der Transpeptidase-Reaktion entstandene Cysteinylglycin (6), wobei das Cystein in die erste und das Glycin in die zweite Reaktion des Zyklus einmünden können.



γ-Glutamylzyklus

Übersicht über den Stoffwechsel des Glutathions. An zentraler Stelle steht der γ-Glutamylzyklus, dessen Reaktionen durch die Enzyme 1–5 und – nicht direkt dem Zyklus angehörig – 6 katalysiert werden. Die Möglichkeiten der GSSG-Bildung aus GSH sind durch die Reaktionen 9 (Oxidation über eine Peroxidase), 10 (Transhydrogenierung) oder 12 (spontane Oxidation bzw. Wirkung freier Radikale) angegeben. Die Rückreaktion von GSSG zu GSH ist in der Reaktion 11 (Reductase-Reaktion) gezeigt. Reaktion 7 stellt die Konjugation über Transferasen und ein Einschleusen des γ-Glutamylrestes in den Zyklus dar. Das gebildete schwefelsubstituierte Cysteinylglycin wird durch eine Peptidase (6a) gespalten. Die Folgereaktionen sind N-Acetylierung (8) oder, entsprechend der Reaktion 3 des Zyklus, Bildung von γ-Glutamylderivaten durch eine Transpeptidase (3a).

1: γ-Glutamylcystein-Synthetase, 2: Glutathion-Synthetase, 3 und 3a: Glutamyl-Transpeptidase, 4: γ-Glutamylcyclo-Transferase, 5: 5-Oxoprolinase, 6 und 6a: Dipeptidase, 7: GSH-S-Transferase, 8: N-Acetylase, 9: GSH-Peroxidase, 10: Transhydrogenase, 11: GSSG-Reductase, 12: direkte GSH-Oxidation, AA: Aminosäuren, X: Substanzen, die mit GSH Konjugate bilden können.
|3/4 : negative Rückkoppelung.

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