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Lexikon der Biologie: Retroviren

Retroviren [von *retro- ], Retroviridae, bei Wirbeltieren und Mensch weitverbreitete Familie von RNA-Viren, bei deren Vermehrung eine einzelsträngige Genom-RNA in einem mehrstufigen Prozeß in eine doppelsträngige DNA (Provirus) umgeschrieben wird. Dieser dem gewöhnlichen genetischen Informationsfluß DNA→RNA gegenläufige Prozeß, der durch eine virusspezifische RNA-abhängige DNA-Polymerase (reverse Transkriptase) katalysiert wird, führte zur Namensgebung der Retroviren. Retroviren werden nicht mehr, wie früher, in 3 Unterfamilien (Oncovirinae, Lentivirinae, Spumavirinae), sondern in 7 Gattungen unterteilt ( vgl. Tab. ). Die 5 Gattungen Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus und Epsilonretrovirus enthalten RNA-Tumorviren, die in ihren Wirten verschiedene Tumoren, vor allem Sarkome und Leukämien, erzeugen (Krebs). Fast alle bislang bekannten RNA-haltigen Tumorviren gehören zur Familie Retroviren (RNA-Tumorviren), jedoch sind nicht alle Retroviren onkogen. Spumaviren wurden in einigen Säugetierarten gefunden (Katzen, Rinder, Affen, Mensch), konnten bislang jedoch nicht mit bestimmten Erkrankungen in Beziehung gebracht werden. Zu den Lentiviren gehören Viren, die beim Menschen (HIV, HIV-Infektion), bei Katzen (FeLV), Rindern (BIV) und Affen (SIV) Immundefizienzerkrankungen (AIDS, Immundefizienzen) hervorrufen, sowie Viren, die bei Schafen (Visna/Maedi-Virus) chronische Infektionen mit pathologischen Veränderungen in Gehirn und Lunge verursachen. Die Inkubationszeiten betragen Monate bis Jahre. – Retrovirus- Virionen (Durchmesser 80–100 nm) sind aus einem Capsid (Core) mit innerem Nucleocapsid (Nucleoid) und einer Lipoproteinhülle mit Oberflächenfortsätzen (8 nm) aufgebaut (Virushülle). Das sphärische Nucleocapsid liegt bei den Betaretroviren azentrisch im Capsid (B-Typ-Morphologie), hingegen konzentrisch (C-Typ-Morphologie) bei den Alpha-, Gamma- und Deltaretroviren sowie den Spumaviren. Lentiviren besitzen ein kegelförmiges Nucleocapsid. Das Genom besteht aus 2 identischen Molekülen einzelsträngiger Plusstrang-RNA (Länge 7–11 kb) mit 5'-Cap-Struktur (Capping) und 3'-terminalem poly(A)-Schwanz. Im Gegensatz zu anderen Viren mit Plusstrang-RNA-Genom ist die isolierte Virion-RNA der Retroviren nicht infektiös. Bei allen Retroviren vorkommende Gene sind gag (group-specific antigen; Capsidproteine), pro (Virion-Protease), pol (reverse Transkriptase, Integrase) und env (Glykoproteine der Virushülle). Bei den komplexen Retroviren, zu denen die Deltaretroviren (HTLV), Epsilonretroviren, Lentiviren (HIV) und Spumaviren gehören, enthält das Genom zusätzliche Gene, die für regulatorische und akzessorische Proteine codieren. Viele RNA-Tumorviren tragen im Genom von zellulären Protoonkogenen abstammende Onkogene. Nach Anheftung der Retroviruspartikel an Rezeptoren auf der Zelloberfläche kommt es zur Fusion von Virushülle und Plasma-Membran. Im freigesetzten Nucleocapsid findet die Umwandlung der Genom-RNA in die doppelsträngige Provirus-DNA durch die im Virion enthaltene reverse Transkriptase statt. Als primer dienen spezifische tRNAs (transfer-RNA). Die Provirus-DNA unterscheidet sich von der Genom-RNA durch lange Sequenzwiederholungen (long terminal repeats; LTR) an beiden Molekülenden (RNA-Tumorviren [Abb.]). Obligater Schritt in der Retrovirus-Replikation ist die Integration der Provirus-DNA in das Wirtszellgenom ( vgl. Abb. 1 ), die durch die virale Integrase bewerkstelligt wird. Die integrierte Provirus-DNA dient als Matrize zur Produktion von mRNAs (messenger-RNA) und neuen Genom-RNAs durch die zelluläre RNA-Polymerase II. Der virale Promotor zur Initiation der Transkription liegt im 5'-LTR. Bei der Translation, bei der es an bestimmten Positionen der mRNAs zum Überlesen von Terminatorcodonen (Termination) oder zur Rasterverschiebung (Raster, Rastermutation) kommt, entstehen zunächst Polyproteine, aus denen durch proteolytische Spaltung (Proteolyse) die reifen Proteine entstehen. Die für die gag-pro-pol-Polyproteine codierenden mRNAs sind ungespleißt und entsprechen den Genom-RNAs, während gespleißte (spleißen) Transkripte für die env-Polyproteinsynthese dienen. Im Gegensatz zu den einfachen Retroviren codieren die komplexen Retroviren für eine Reihe von regulatorischen Proteinen, die von ein- oder mehrfach gespleißten Transkripten abgelesen werden. Die Proteine Tat (HIV) und Tax (HTLV) aktivieren die virale Transkription, das Rev-Protein (HIV) und ähnliche Proteine anderer Retroviren stimulieren den Kernexport von ungespleißten und partiell gespleißten viralen mRNAs. Der Zusammenbau der Capside findet entweder an der Plasmamembran oder als intracytoplasmatische Partikel statt. Die Freisetzung der Viruspartikel erfolgt durch Knospung (budding) an der Plasmamembran ( vgl. Abb. 2 ). Wegen des diploiden Genoms und der obligaten DNA-Integration kommt es bei Retrovirus-Infektionen (Virusinfektion) häufig zu homologen Rekombinationen und bei zellulären Genen als seltene Ereignisse zur Insertionsmutagenese, zur Expressionsaktivierung (Genexpression) durch Insertion des viralen Promotors oder zur Gen-Transduktion (RNA-Tumorviren). Viele Retroviren verursachen keine nennenswerten Schäden bei infizierten Zellen und Tieren. Bei den nicht-defekten RNA-Tumorviren führt die chronische Infektion und Virämie nach langen Inkubationszeiten zu Tumoren, bei den akut-transformierenden, Onkogen-tragenden Viren schon nach kurzen Zeiten (RNA-Tumorviren). Von immenser medizinischer Bedeutung sind die pathogenen Effekte der Immundefizienzviren (HIV, AIDS). Die Übertragung der exogenen Retroviren erfolgt horizontal, d.h. durch Infektion von Individuum zu Individuum, auf verschiedenen Wegen (über Blut, Speichel, Sexualkontakt, u.a.) oder vertikal (von Mutter auf Nachkommen) durch direkte Infektion des Embryos, über die Mutter-Milch oder perinatal. Außerdem enthält das Genom von Wirbeltieren endogene Retroviren, die durch Infektion von Zellen der Keimbahn entstanden sind und als stabile mendelnde Gene vererbt werden (endogene Viren) sowie weitere revers-transkribierte genetische Elemente, die als Retroelemente zusammengefaßt werden.

E.S.

Retroviren

Gattungen, Arten und Eigenschaften

Gattung Eigenschaften Virusarten
Alpharetrovirus Genom 7,2 kb; Viruspartikel mit C-Typ-Morphologie; Gene gag, pro, pol und env; bei vielen Viren Onkogene; Sequenzen endogener Viren in Vögeln und Säugetieren Avian leukosis virus (ALV; Typusart)
Rous sarcoma virus (RSV)
Avian myeloblastosis virus (AMV)
Avian myelocytomatosis virus 29
Avian sarcoma virus
Avian carcinoma virus
Fujinami sarcomavirus
Betaretrovirus Genom 8–10 kb; Viruspartikel mit B- oder D-Typ-Morphologie; Gene gag, pro, pol und env; keine Onkogene; endogene Viren bei Mäusen, Affen und Schafen Mouse mammary tumor virus (MMTV; Typusart)
Mason-Pfizer monkey virus
Ovine pulmonary adenocarcinoma virus (Jaagsiekte sheep retrovirus)
Gammaretrovirus Genom 8,3 kb; Viruspartikel mit C-Typ-Morphologie; bei vielen Viren Onkogene; endogene Viren in Säugetieren Murine leukemia virus (MLV; Typusart; Stämme: Abelson, AKR, Friend, Moloney)
Feline leukemia virus (FeLV)
Feline sarcoma virus (FeSV; Arten: Gardner-Arnstein, Hardy-Zuckerman, Snyder-Theilen)
Murine sarcoma virus (MSV; Arten: Harvey, Kirsten, Moloney)
Simian sarcoma virus
Reticuloendotheliosis virus (REV)
Deltaretrovirus Genom 8,3 kb; regulatorische Gene tax und rex; keine Onkogene; keine endogenen Viren bekannt Bovine leukemia virus (BLV; Typusart)
Primate T-lymphotropic virus 1 (Human T-lymphotropic virus 1, HTLV-1; Simian T-lymphotropic virus 1, STLV-1)
Primate T-lymphotropic virus 2 (Human T-lymphotropic virus 2, HTLV-2; Simian T-lymphotropic virus 2, STLV-2)
Primate T-lymphotropic virus 3
Epsilonretrovirus Genom 11,7–12,8 kb; zusätzliche Gene (orf a, b, c); keine endogenen Viren Walleye dermal sarcoma virus (WDSV; Typusart)
Lentivirus Genom 9,1–9,8 kb; zusätzliche regulatorische Gene (vif, vpr, vpu, vpx, tat, ref, nev); keine Onkogene; keine endogenen Viren bekannt Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1; Typusart)
Human immunodeficiency virus 2 (HIV-2)
Simian immunodeficiency virus (SIV)
Bovine immunodeficiency virus (BIV)
Feline immunodeficiency virus (FIV)
Equine infectious anemia virus (EIAV)
Caprine arthritis encephalitis virus (CAEV)
Visna/maedi virus
Spumavirus Genom 11,6 kb; zusätzliche regulatorische Gene (tas/bel-1, bet); keine Onkogene Chimpanzee foamy virus (CFV; Typusart)
Bovine foamy virus
Feline foamy virus
Simian foamy virus



Retroviren

Abb. 1: Der Replikationszyklus von Retroviren am Beispiel des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) in stark vereinfachter Darstellung. Nach Fusion der Virushülle mit der Wirtszellmembran und der teilweisen Auflösung des Capsids (uncoating) wird von einem der beiden RNA-Genome mit Hilfe des Enzyms reverse Transkriptase eine einzelsträngige DNA-Kopie hergestellt (reverse Transkription). Nach Umwandlung in eine doppelsträngige DNA wird diese in den Kern transportiert und dort in die Wirts-DNA integriert (Integration). Das Provirus kann lange Zeit latent bleiben, ehe es aktiviert wird und die Virusbildung (Transkription, Translation, Zusammensetzung und budding) beginnt.



Retroviren

Abb. 2: Knospung (budding) eines Friend-Leukämie-Virus (Gattung Gammaretrovirus) aus der Plasmamembran einer Mauszelle

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