Die Qualle Aequorea victoria ist eine eigentümliche, geisterhafte Schönheit: Dank eines natürlichen Proteins leuchtet sie schwach grün. Das Licht wird in der Qualle in mehr als 100 dünnen, lichtproduzierenden Organen erzeugt, die den äußeren Glockenkörper umgeben. Seit Jahrzehnten nutzen Forschende weltweit dieses grün fluoreszierende Protein, kurz GFP, sowie verwandte Moleküle, um biologische Prozesse sichtbar zu machen und zu verfolgen, was in Zellen vor sich geht.

Nun erhält dieses allgegenwärtige Werkzeug der Biologie ein erstaunliches Upgrade: Forschende wollen die quantenmechanischen Eigenschaften des Proteins nutzen, damit es sich ähnlich verhält wie die elementaren Informationseinheiten eines Quantencomputers. »Diese Fluoreszenzproteine lassen sich tatsächlich in ein Qubit verwandeln«, sagt Peter Maurer, Quantenphysiker an der University of Chicago. Die Idee klinge im ersten Moment sehr nach Science-Fiction, räumt er ein. Doch das physikalische Prinzip dahinter sei nicht neu – und prinzipiell funktioniere der Ansatz bereits.

Fluoreszierende Proteinmarker zählen derzeit zu den wichtigsten Hilfsmitteln in biologischen Laboren weltweit. Sie können den Aufenthaltsort und die Aktivität von Proteinen sichtbar machen, Bedingungen im Inneren einer Zelle erfassen, überprüfen, ob Wirkstoffkandidaten die richtigen Ziele treffen, und eine ganze Reihe weiterer Aufgaben übernehmen. Mit einem quantenphysikalischen Twist eröffnet sich nun jedoch ein ganzes Bündel neuer, spannender Möglichkeiten. Das Protein-Qubit könnte als Quantensensor verwendet und in lebende Zellen eingeschleust werden, um winzige Veränderungen in seiner Umgebung mit außergewöhnlicher Empfindlichkeit zu erkennen und so einen beispiellosen Einblick in biologische Prozesse zu ermöglichen.

Quantensensorik für biologische Anwendungen

Ein Quantensensor kann extrem schwache Magnetfelder detektieren. Proteinbasierte Varianten wären daher in der Lage, selbst winzige Signale auszulesen – etwa die elektrischen Impulse aktiver Nervenzellen, Ionenströme oder minimale Mengen freier Radikale, die auf zellulären Stress oder eine beginnende Krebserkrankung hindeuten. Zudem ließen sich solche proteinbasierten Quantensensoren aus der Ferne gezielt an- und ausschalten, was sie für neue Bildgebungstechniken und Therapien interessant macht.

Proteinmarker überraschen Forschende immer wieder mit neuen Fähigkeiten, sagt Jin Zhang, die an der University of California in San Diego Biosensoren entwickelt. »Wir kämpfen oft mit der Empfindlichkeit fluoreszierender Marker«, erklärt sie – entsprechend neugierig ist sie, welche bislang ungeahnten Anwendungen die proteinbasierten Quantensensoren ermöglichen könnten. »Ich versuche immer noch, mir vorzustellen, was damit alles machbar sein wird.«

Die Überlegungen sind Teil eines größeren Forschungsfelds: der Quantensensorik für biologische Anwendungen. Nach Ansicht vieler Fachleute gewinnt das Gebiet derzeit rasant an Bedeutung. Zwar steckt die Entwicklung proteinbasierter Quantensensoren noch in den Anfängen, doch sehen Forschende kaum grundlegende Hürden. Einige der Proteine sind bereits im Handel erhältlich, und die benötigte Ausrüstung gehört in vielen Laboren zur Standardausstattung.

»Früher hätte man vielleicht gesagt: ›Das wird doch nie funktionieren‹«, sagt die Physikerin Ania Jayich von der University of California in Santa Barbara, die andere Arten von Quantensensoren erforscht. »Aber das stimmt heute einfach nicht mehr.«

Die aktuellen Fortschritte in Quantencomputing und Quantensensorik sind Teil eines größeren Paradigmenwechsels. Die Quantenphysik durchläuft derzeit gewissermaßen eine zweite Revolution. In der ersten, die zu Beginn des 20. Jahrhunderts ihren Anfang nahm und mit Namen wie Albert Einstein, Werner Heisenberg und Erwin Schrödinger verknüpft ist, entschlüsselten Fachleute die bizarren Eigenschaften der Quantenwelt – etwa die Überlagerung, bei der ein Teilchen mehrere Zustände gleichzeitig einnehmen kann, oder die Verschränkung, bei der zwei oder mehr Teilchen so eng verbunden sind, dass sich ihre Zustände nicht mehr einzeln beschreiben lassen, selbst wenn sie weit voneinander entfernt sind. Nun geht es darum, diese Eigenschaften gezielt zu manipulieren und zu kontrollieren, um hochpräzise Anwendungen in der Informationsverarbeitung, der Kommunikation und der Sensorik zu ermöglichen.

MRT-Untersuchungen im Nanomaßstab

Für Quantencomputer braucht es Qubits, das quantenmechanische Analogon zu klassischen Bits. Sie reagieren allerdings sehr empfindlich auf äußere Einflüsse. Um mit ihnen rechnen zu können, muss man sie daher möglichst gut von ihrer Umgebung abschirmen. Bei Quantensensoren hingegen wird genau diese Empfindlichkeit genutzt. Die Magnetresonanztomografie beispielsweise basiert darauf, dass sich eine quantenmechanische Eigenschaft von Wasserstoffatomen, der Spin des Atomkerns, mit Magneten manipulieren und auslesen lässt. In der Magnetoenzephalografie erfassen hochsensitive SQUIDs (supraleitende Quanteninterferenzgeräte) die sehr schwachen Magnetfelder, die im Gehirn entstehen. 

Einer der am weitesten verbreiteten Quantensensoren ist das Diamant-NV-Zentrum – ein Kristalldefekt, bei dem ein Kohlenstoff- durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und ein benachbartes Atom fehlt. Die Elektronenspins in diesem Defekt lassen sich mit Mikrowellen und Lasern so manipulieren, dass Magnetfelder, Temperatur oder andere Faktoren das Fluoreszenzlicht, das die Elektronen aussenden, gezielt verändern. Solche Diamantsensoren sind sehr empfindlich, vielseitig und bei Raumtemperatur stabil – ganz im Gegensatz zu vielen anderen Qubitsystemen, die extreme Kälte benötigen. In Laboren, besonders in der Physik und der Materialforschung, gehören sie mittlerweile zur etablierten Technik; teils sind sie sogar kommerziell erhältlich.

In biologischen Systemen ist ihr Einsatz jedoch deutlich komplizierter. Lebende Zellen sind »warm und chaotisch«, erklärt Jayich.

Doch inzwischen nimmt das Thema Fahrt auf. Am Chicago Quantum Institute zählt es bereits zu den zentralen Forschungsschwerpunkten, und 2023 erhielt es zusätzliche Förderung durch die US National Science Foundation. In Großbritannien nahm Ende 2024 der Quantum Biomedical Sensing Research Hub seine Arbeit auf – ein Forschungsverbund, der sich vollständig dieser jungen Disziplin widmet. »Wir befinden uns in einer wirklich spannenden Phase der Quantentechnologien«, sagt der Physiker John Morton vom University College London, Co-Direktor des Hubs. »Viele Laborexperimente sind erstmals reif für Anwendungen.«

Das Spektrum der Projekte ist breit. Forschende untersuchen etwa, wie sich Quantensensoren für MRT-Untersuchungen im Nanomaßstab einsetzen lassen oder wie sie die Nachverfolgung magnetischer Marker während Operationen verbessern könnten. Ein anderes Team hat einen neuartigen HIV-Test entwickelt, der 100 000-mal empfindlicher ist als herkömmliche Diagnoseverfahren. Es veränderte dazu die Oberfläche der Diamantkristalle so, dass diese an bestimmte Moleküle in Blutplasma-Proben binden.

Fluoreszierende Proteine sind winzig klein

Viele Arbeitsgruppen versuchen darüber hinaus, Diamant‑Quantensensoren in lebende Zellen einzuschleusen. Peter Maurer berichtet, dass rund die Hälfte seiner Mitarbeiter an neuen NV‑basierten Anwendungen forschen – und dies auf absehbare Zeit auch weiter tun werden.

Doch NV-Sensoren haben Grenzen: Sie sind vergleichsweise sperrig, etwa zehnmal größer als ein Protein, und man kann sie in biologischen Systemen nur schwer exakt positionieren. Fluoreszierende Proteine hingegen sind winzig klein, gut verträglich und lassen sich mithilfe gentechnischer Methoden genau dort erzeugen, wo man sie braucht – direkt neben dem Untersuchungsobjekt. »Die Vorteile sind enorm«, sagt Jayich.

Vor rund zehn Jahren begann David Awschalom, Direktor des Chicago Quantum Institute, mit seinem Team, nach Molekülen zu suchen, die als Qubits funktionieren könnten. Solche Qubits, so hoffte er, könnten sich chemisch synthetisieren lassen; dann müsste man sie nicht mehr industriell aus Diamanten oder Halbleitern herstellen. Im Jahr 2020 berichtete sein Team im Fachmagazin »Science«, dass es gelungen sei, ein organometallisches Molekül dazu zu bringen, sich wie ein Qubit zu verhalten, und kurz darauf gelang dasselbe auch mit anderen Kandidaten.

»Aus physikalischer Sicht besitzt das Protein eine Energiestruktur, die derjenigen existierender Qubits ähnelt«David Awschalom, Physiker

Diese Arbeiten brachten Awschalom dazu, sich mit Maurer zusammenzutun, der seine physikalische Expertise bereits in die biologische Bildgebung eingebracht hatte. Das gemeinsame Ziel: biologische Moleküle zu finden, die den gleichen Trick beherrschen. »Im Grunde hatten wir dieselbe Idee – aber es brauchte ein System, das sich in Zellen einsetzen lässt«, sagt Awschalom.

Schließlich geriet das »enhanced yellow fluorescent protein«, kurz EYFP, in ihren Fokus: ein Standardprodukt der biologischen Forschung, das grellgelb leuchtet. »Aus physikalischer Sicht besitze dieses Protein eine Energiestruktur, die derjenigen existierender Qubits ähnelt«, sagt Awschalom.

Ein Makel wird zum Pluspunkt

Fluoreszierende Proteine arbeiten nach einem einfachen Prinzip: Sie leuchten, wenn ihre Elektronen durch Laserlicht angeregt werden und anschließend in den Grundzustand übergehen. In der Biologie fügt man ihre genetische Bauanleitung üblicherweise neben dem Code für ein Zielprotein ein – wird dieses exprimiert, leuchtet auch der Marker. Varianten existieren in vielen Farben; einige reagieren auf den pH‑Wert, andere auf mechanische Kräfte innerhalb der Zellen, auf Calciumionen oder auf Enzyme, die an der Phosphorylierung beteiligt sind – einem wichtigen Schalter für die Proteinaktivität. Magnetfelder jedoch können fluoreszierende Proteine bislang nicht detektieren, zumindest nicht ohne ein quantenphysikalisches Upgrade.

Dazu nutzen Awschalom und Maurer eine Eigenschaft des EYFP, die bislang als Makel galt: Ein geringer Anteil der angeregten Elektronen wechselt in einen Triplettzustand: einen metastabilen, nicht fluoreszierenden Zustand mit drei möglichen Spin-Konfigurationen. Dadurch flackert das Protein. »Das war bekannt, aber unerwünscht, weil es das Fluoreszenzsignal schwächt«, sagt Maurer. Doch für seine Zwecke erwies es sich als ideal: Der Triplettzustand ermöglicht eine kohärente Überlagerung von Spins – die Grundlage für einen Quantensensor. Auch Diamant-NV‑Zentren beruhen auf diesem Prinzip.

Nach einigen Fehlversuchen, erzählt Awschalom, sei es schließlich gelungen, EYFP mittels Laser und Mikrowellen in eine Quantenüberlagerung zu bringen. Nachdem sein Team die Energieniveaus der beteiligten Quantenzustände verstanden hatte, habe es »buchstäblich am nächsten Tag« geklappt. Wie erhofft, veränderte sich die Intensität des Fluoreszenzlichts unter dem Einfluss von Magnetfeldern um rund 30 Prozent. Die Forscher konnten zeigen, dass der Quantensensor in lebenden Bakterienzellen bei Raumtemperatur funktioniert.

Es gibt allerdings noch immer zahlreiche Hürden zu überwinden. Ein Problem ist, dass fluoreszierende Proteine im Allgemeinen sehr empfindlich sind: Sie zerfallen mit der Zeit, wenn man sie mit Licht bestrahlt. Maurer glaubt aber, dass sich das beheben lässt. Sein Team arbeitet zudem daran, die Sensitivität weiter zu erhöhen. Während Biologen bislang Leuchtproteine bevorzugten, die möglichst wenig Zeit im Triplettzustand verbringen, soll nun das Gegenteil erreicht werden. Zudem wollen die Fachleute prüfen, ob die Proteine – ähnlich wie NV-Diamanten – zuverlässig Temperatur- oder pH-Änderungen detektieren können.

Die Möglichkeit, elektromagnetische Felder direkt nachzuweisen, sei besonders spannend, sagt der Bioingenieur Nathan Shaner, der an der University of California in San Diego fluoreszierende Proteine entwickelt. »Es ist wirklich schwierig, einen robusten, empfindlichen Indikator zu entwickeln, der das Aktionspotenzial der Neurone wiedergibt«, erklärt er. »Es handelt sich um eine winzig kleine Veränderung auf einer winzig kleinen Skala.«

Charakteristische Blinkmuster 

Maurers Gruppe ist nicht die einzige, die von den Quanteneigenschaften biologischer Moleküle fasziniert ist. Wie Andrew York vom Chan Zuckerberg Biohub in San Francisco erkannte, werden rote und grüne Fluoreszenzproteine leicht magnetfeldempfindlich, wenn sie ein kleines organisches Zusatzmolekül, ein Flavin, tragen. Diese Proteine reagieren sogar in lebenden Organismen wie Fadenwürmern oder Bakterien auf Magnetfelder.

Magnetfelder beeinflussen die Spin-Zustände der Elektronen, was die Intensität des emittierten Lichts verändert und das Protein zu einem nützlichen Quantensensor macht

Harrison Steel von der University of Oxford hat sich Yorks Team angeschlossen, um diese Idee weiterzuentwickeln. Wie die Gruppe herausfand, sind die Quanteneigenschaften in diesem System etwas anders – es gibt einen Triplettzustand und eine Verschränkung zwischen zwei Elektronen in benachbarten Teilen des Moleküls. Im Großen und Ganzen gilt jedoch dasselbe Prinzip: Magnetfelder beeinflussen die Spin-Zustände der Elektronen, was die Intensität des emittierten Lichts verändert und das Protein zu einem nützlichen Quantensensor macht. Das Team stellte 3000 leicht unterschiedliche Proteinvarianten her und wählte diejenigen aus, die am empfindlichsten auf Magnetfelder reagierten. Für ihre weiteren Untersuchungen konzentrierten sich die Forschenden schließlich auf vier besonders vielversprechende Kandidaten.

Sie stellten fest, dass jede Variante ein charakteristisches Blinkmuster zeigt, wenn Radio- und Magnetfelder an- oder ausgeschaltet werden. Künftig wollen sie ein ganzes Set solcher Proteinmarker entwickeln. Das wäre ideal für Multiplexing, also das gleichzeitige Beobachten vieler Proteine oder Zustände in derselben Probe. Zwar stehen für solche Anwendungen auch Quantenpunkte zur Verfügung (winzige Halbleiterkristalle, die in allen Farben des Regenbogens leuchten), doch diese lassen sich wie die NV-Diamanten nur schwer präzise im Inneren von Zellen platzieren.

Magnetempfindliche Proteinmarker könnten laut Steel auch die Bildgebung verbessern. Herkömmliche Fluoreszenzmikroskopie liefert bereits jetzt detaillierte Einblicke in die Proteinaktivität im Gewebe – allerdings nur, wenn man das Licht gut sehen kann. Normalerweise bedeutet das, dass man entweder ein Versuchstier aufschneiden muss oder nur einen Millimeter tief in sein Gewebe blicken kann. Tiefer im Gewebe streut das Licht und das Signal verschwimmt – so, als würde man versuchen, in die eigene Hand hineinzusehen, indem man eine Taschenlampe von hinten hindurchscheinen lässt.

Steels Idee besteht darin, Radiofrequenzen und Magnetfeldgradienten einzusetzen, damit fluoreszierende Marker nur an bestimmten Orten und zu bestimmten Zeiten aufleuchten. Auch wenn das Licht auf seinem Weg aus dem Gewebe streut, lässt sich aus den Informationen über das Magnetfeld ableiten, woher das Licht stammt – ähnlich wie bei einem MRT-Scan, jedoch mit proteinspezifischer Information.

Für die tiefe Bildgebung im Menschen ist das jedoch ungeeignet. Unser Körper ist zu groß, das Licht würde absorbiert. Zudem müsste man dafür genetisch veränderte Zellen einsetzen. Und der Grad an Spezifität, den Steel anstrebt, würde es erfordern, fluoreszierende Marker durch genetische Manipulation in Zellen einzubringen – eine Technik, die bisher nur ganz bestimmten lebensrettenden Therapien vorbehalten ist. Bei einer Maus könnte es allerdings funktionieren.

»Das ist erst der Anfang«

Bislang haben Steel und sein Team den Versuchsaufbau dafür genutzt, fluoreszierende Proteine in Bakterien abzubilden. Diese waren in einem mausgroßen Kunststoffklumpen eingebettet, mit einer Auflösung von circa einem halben Millimeter. Bisher jedoch haben sie lediglich eine eindimensionale Linie abgebildet, kein vollständiges 3D-Bild. »Das ist wie ein sehr schlechtes MRT-Gerät«, scherzt Steel – gebaut in nur einem Monat. Geplant ist, die Steuerung der Felder und die Interpretation der Signale zu optimieren, um ein funktionsfähigeres 3D-Instrument zu entwickeln. »Die physikalischen Grundlagen funktionieren; die Herausforderung besteht nun darin, etwas Praktisches daraus zu machen«, sagt er. »Wir wissen im Grunde genommen bei jedem Schritt, was zu tun ist.«

»Die Leute fragen sich schon seit Längerem: Was kommt nach dem NV-Zentrum? Was wird der Quantensensor der nächsten Generation?«John Morton, Physiker

Da sich die Proteine durch Magnetfelder steuern lassen, eröffnen sich zudem Möglichkeiten für eine »Magnetogenetik«: das ferngesteuerte Aktivieren von Markern, die wiederum die Bindung benachbarter Proteine oder therapeutische Prozesse tief im Körperinneren auslösen könnten. »Das ist wirklich aufregend«, sagt Shaner. Welche Anwendungen für derartige Quantensensoren noch möglich sind, sei offen: »Aber da steckt riesiges Potenzial drin.«

Die Idee, Quantensensoren für den Einsatz in Zellen zu entwickeln, stecke zwar noch in den Kinderschuhen, sei aber vielversprechend, sagt der Physiker John Morton aus London. »Die Leute fragen sich schon seit Längerem: Was kommt nach dem NV-Zentrum? Was wird der Quantensensor der nächsten Generation?« Fluoreszierende Proteine könnten ein solcher Kandidat sein, meint er. Doch bis klar ist, dass ihre Vorteile gegenüber NV‑Diamanten die Schwächen überwiegen, sei noch viel zu tun.

Maurer ist anderer Meinung. Er sieht die genetische Präzision als entscheidenden Pluspunkt. »Es ist nicht so, dass wir Diamanten aufgegeben hätten«, sagt er. Dennoch glaube er, dass sich fluoreszierende Proteine für die Quantensensorik in Zellen auf lange Sicht durchsetzen werden.

Auch Jayich ist von den Möglichkeiten begeistert, insbesondere da Forschungsgruppen weltweit diese Proteine fortwährend perfektionieren. »Das ist erst der Anfang«, ist sie überzeugt. »Schon jetzt eignen sie sich für bestimmte biologische Anwendungen besser als andere Quantensensoren.«