Die Krebstherapie wird immer stärker personalisiert. So ist die Behandlung bei vielen Patientinnen und Patienten bereits exakt auf die speziellen molekularen Veränderungen ihrer Tumoren zugeschnitten. Ein grundlegender Faktor bleibt aber größtenteils unbeachtet: das Geschlecht. Dabei erkranken Männer und Frauen nicht nur unterschiedlich häufig an bestimmten Arten von Krebs, sie reagieren auch verschieden auf Therapien. Wie ist das zu erklären, und kann das Wissen die Behandlung verbessern?

Eines vorweg: Wie so oft in der Biologie ist hier der Unterschied zwischen weiblich und männlich eher gleitend. Joshua Rubin, Neuroonkologe an der Washington University in St. Louis, vergleicht es mit der Körpergröße. Zwar überschneidet diese sich bei den Geschlechtern deutlich – die meisten Erwachsenen sind zwischen 1,50 und 1,90 Meter groß –, aber bei den Extremen zeigt sich der Unterschied. Besonders kleine Personen sind fast ausschließlich Frauen, sehr große überwiegend Männer. Es gibt also trotz fließenden Übergangs zwei Pole, die auf eine tiefgreifende biologische Divergenz hinweisen. Ähnlich ist es bei Krebs, betont Rubin. »Wir sollten nicht erwarten, dass eine Behandlung nur für Männer wirksam ist und eine andere nur für Frauen.«

»Wir sollten nicht erwarten, dass eine Behandlung nur für Männer wirksam ist und eine andere nur für Frauen«Joshua Rubin, Neuroonkologe

Ein Blick in die Krebsregister zeigt: Von allen im Jahr 2023 neu diagnostizierten Fällen entfielen 53,4 Prozent auf Männer und 46,6 Prozent auf Frauen. Bei manchen Krebsarten ist die Abweichung sehr deutlich: Männer bekommen bis zu viermal so häufig Blasenkrebs wie Frauen, während bei diesen dreimal so oft Tumoren der Schilddrüse diagnostiziert werden.

Natürlich spielen soziokulturelle (genderbedingte, siehe »Kurz erklärt«) Faktoren eine Rolle. So nehmen Frauen eher an Screening-Programmen teil und bekommen ihre Diagnose in einem früheren Stadium, was meist die Heilungschancen verbessert. Männer suchen sich dagegen oft erst spät medizinischen Rat – mitunter beeinflusst durch gesellschaftliche Normen, die männlichen »Stoizismus« betonen. Zudem unterscheiden sich die Geschlechter teils in ihrem Lebensstil, was das Krebsrisiko beeinflusst. In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen ist für viele Frauen wiederum der Zugang zu medizinischer Versorgung durch Fachpersonal stärker eingeschränkt als für Männer.

Aber das ist sicher nur ein Teil der Erklärung. Zunehmend wird klar, welch starken Einfluss das biologische Geschlecht auf die molekularen Mechanismen der Krebsentwicklung hat. Etwa bei den Behandlungen: Frauen profitieren weniger von Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und haben dabei häufiger Nebenwirkungen, die vom eigenen Immunsystem ausgelöst werden. Hierzu gehören etwa Herzmuskelentzündungen (Myokarditis).

Noch dazu deuten große Kohortenstudien darauf hin, dass der Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und Krebs beim männlichen Geschlecht stärker ausgeprägt ist. Ein prägnantes Beispiel sind die Überlebenden der Atombombenabwürfe auf Hiroshima und Nagasaki. Männer erkrankten nach der Strahlenexposition häufiger an Lungen-, Magen- oder Lebertumoren als Frauen.

»Nichts in der Biologie macht Sinn außer im Licht der Evolution«, sagte einst der Genetiker und Zoologe Theodosius Dobzhansky (1900–1975). Und Evolution ist auch der Schlüssel, um die Geschlechterunterschiede bei Krebs zu verstehen, betont Joshua Rubin. Denn im Lauf unserer Entwicklung passten sich männliche und weibliche Körper sehr unterschiedlich an die Anforderungen der Reproduktion an.

»Evolution ist der Schlüssel, um die Geschlechterunterschiede bei Krebs zu verstehen«Joshua Rubin, Neuroonkologe

»Männliche Tiere brauchen nur eine kurze Zeitspanne, um ihre Gene weiterzugeben – bei einigen Arten sterben sie sogar nach der ersten Paarung«, so der Onkologe. Für die Weibchen vieler Spezies erfordert eine erfolgreiche Reproduktion hingegen Langlebigkeit, zumindest bis der Nachwuchs unabhängig ist. Dementsprechend seien viele körperliche Prozesse bei ihnen so angepasst, dass sie ein langes Leben unterstützen, wie etwa Wachstum, Stoffwechsel, die Reaktion auf Verletzungen oder das Immunsystem. »Diese Faktoren tragen alle zur Gesundheit von Frauen bei – und beeinflussen das Krebsrisiko.«

Eine Frage der Hormone

Sexualhormone spielen dabei wahrscheinlich eine große Rolle – selbst bei Arten von Krebs, die nicht die Geschlechtsorgane betreffen. So begrenzt Östradiol, die wichtigste natürliche Östrogenform, das Wachstum von Tumoren und fördert den kontrollierten Zelltod. Das weibliche Geschlechtshormon scheint beispielsweise vor Darmkrebs zu schützen, wie epidemiologische Daten zeigen: Frauen im gebärfähigen Alter sowie jene, die im Rahmen der Menopause eine entsprechende Hormonersatztherapie erhalten, haben ein geringeres Risiko als Männer, daran zu erkranken. Das männliche Hormon Testosteron wiederum fördert das karzinogene Zellwachstum bei Blasen-, Nieren- und Speiseröhrenkrebs.

Das liegt auch daran, dass Sexualhormone auf unser Immunsystem einwirken. Manche Abwehrzellen tragen spezielle Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, an denen die Botenstoffe andocken können. So wirkt Progesteron, ein essenzielles weibliches Geschlechtshormon, Entzündungen entgegen. Androgene wie Testosteron unterdrücken die Immunreaktion, während Östrogene das Immunsystem positiv beeinflussen.

Allerdings kann auch das noch nicht die ganze Wahrheit sein. »Wir sehen bereits bei Krebs im Kindesalter Unterschiede zwischen den Geschlechtern, die also nicht mit zirkulierenden Sexualhormonen zusammenhängen können«, erklärt Rubin. »Die Differenzen entstehen bereits im Mutterleib durch genetische und epigenetische Mechanismen, die Vorgänge wie DNA-Reparatur, Zellteilung und Zellzyklus, Stoffwechsel und Angiogenese beeinflussen: die Gefäßbildung.«

Der X‑Faktor und Krebs

Während Frauen zwei X-Chromosomen in ihren Zellen tragen, sind es bei Männern eine X- und eine Y-Variante. Das doppelte X-Chromosom dürfte Frauen einen gewissen Schutz bieten. Damit beide Geschlechter ungefähr gleich viele aktive Gene des X-Chromosoms haben, wird bei Frauen zwar eines der beiden »ausgeschaltet«. Allerdings wirkt diese sogenannte X-Chromosom-Inaktivierung nicht vollständig: Rund 15 bis 20 Prozent der Gene sind trotzdem auf beiden Kopien aktiv.

Zu den Genen, die der Inaktivierung entkommen, zählen viele Tumorsuppressorgene, die eine wichtige Rolle für die Regulierung des Zellzyklus spielen: Sie verlangsamen die Teilung oder leiten den Zelltod ein. Wenn diese Gene nicht funktionieren, können Zellen unkontrolliert wachsen. Durch die zwei aktiven Kopien sind Frauen stärker vor Krebs geschützt als Männer. Tatsächlich trägt ein bestimmtes solches Gen namens KDM6a im Gewebe der Blase dazu bei, dass Patientinnen – und weibliche Mäuse – seltener an Blasenkrebs erkranken und daran versterben.

Aber auch das Y-Chromosom spielt eine Rolle. »Im Alter verlieren Zellen das Y-Chromosom«, erklärt Zihai Li, Onkologe und Leiter des Pelotonia Institute for Immuno-Oncology an der Ohio State University. »Das erhöht das Risiko für viele altersbedingte Leiden wie Alzheimer oder metabolische Erkrankungen.« Und das Risiko für bestimmte Tumoren. Eine Arbeitsgruppe der Universität zu Köln stellte 2023 einen Zusammenhang fest zwischen dem Abhandenkommen des Y-Chromosoms und Krebsarten, von denen Männer häufiger betroffen sind.

Bei Patienten mit Blasenkrebs führt dieser Verlust zu verringerten Heilungschancen und einem aggressiveren Wachstum des Tumors, wie Li und sein Team 2022 nachwiesen. Dabei entdeckten die Fachleute Überraschendes: »Bei Personen, deren Tumorzellen das Y-Chromosom verloren hatten, funktionierte das Immunsystem nicht richtig. Das betraf besonders die T-Zellen«, erklärt Li.

T-Zellen sind ein wichtiger Teil der Immunabwehr und spielen eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung von Krebs. So erkennen sie Tumorzellen anhand bestimmter Oberflächenproteine (Antigene) und töten sie anschließend ab. »Bei Menschen mit Y-Chromosom-Verlust sind diese T-Zellen erschöpft, sie können also den Tumor nicht mehr effektiv bekämpfen«, sagt Li. Die genauen Mechanismen dahinter sind jedoch noch nicht entschlüsselt.

»Bei Menschen mit Y-Chromosom-Verlust sind die T-Zellen erschöpft«Zihai Li, Onkologe

Wie bereits erwähnt, können auch Sexualhormone die Immunzellen beeinträchtigen. Um den Einfluss von Hormonen und Chromosomen voneinander zu trennen, führten Li und sein Team ein geschicktes Experiment durch. Als Versuchstiere dienten ihnen Mäuse, deren Gen Sry, das für die Hodenentwicklung verantwortlich ist, auf eines der Körperchromosomen verschoben ist. So entstehen neben den klassischen XX-Mäusen mit Eierstöcken und XY-Mäusen mit Hoden auch XX-Nager mit Hoden und XY-Tiere mit Eierstöcken. Die Fachleute fanden so heraus, dass Mäuse mit Hoden und damit hohem Testosteronspiegel – unabhängig davon, ob sie XX- oder XY-Chromosomen tragen – ein höheres Risiko für die Entstehung von Blasenkrebs haben. »Wir entdeckten schließlich, dass auf der Oberfläche von CD8-T-Zellen Androgenrezeptoren sitzen«, so Li. Auf diese Weise kann Testosteron T-Zellen ausbremsen und die Krebsabwehr schwächen.

Frauen haben ein aktiveres Immunsystem

Aufgrund des doppelten X-Chromosoms sowie des Einflusses weiblicher Sexualhormone haben Frauen grundsätzlich ein aktiveres Immunsystem als Männer. So zeigen sie eine stärkere Abwehrreaktion auf bestimmte Alarmsignale im Körper, etwa wenn ein Rezeptormolekül namens TLR7 virales Erbmaterial aufspürt, und produzieren mehr Typ-I-Interferone, die Tumorzellen direkt stoppen können.

Das könnte paradoxerweise auch der Grund sein, weshalb Immuntherapien bei Krebspatientinnen weniger effektiv sind als bei Krebspatienten. Immuncheckpoint-Inhibitoren wirken, indem sie Tumorzellen daran hindern, das Immunsystem weiter zu unterdrücken. »Da die körpereigene Abwehr bei Frauen jedoch schon gut gegen entartete Zellen vorgeht, hilft dieser Mechanismus nicht viel«, erklärt Rubin. Zudem haben sie ein 49 Prozent höheres Risiko als Männer, durch die Therapie Nebenwirkungen zu erfahren, die von ihrem eigenen Abwehrsystem hervorgerufen werden.

Auf dem Weg zu besseren Krebstherapien?

Aus all diesen Erkenntnissen lassen sich meist nicht sofort Verbesserungen bei der Krebsbehandlung ableiten. Doch es gibt Ausnahmen – ein Beispiel ist die hemmende Wirkung von Testosteron auf T-Zellen. »Als wir unsere Ergebnisse sahen, fragten wir uns sofort, ob wir nicht den Androgenrezeptor blockieren und so die Immunantwort verstärken können«, erinnert sich Li. Und tatsächlich funktionierte die Immuntherapie in Mäusen dann besser, wie das Team zeigte. Ähnliches wurde auch bei menschlichen Patienten mit Prostatakrebs nachgewiesen.

Dass Frauen und Männer Wirkstoffe der Chemotherapie unterschiedlich verstoffwechseln, ist lange bekannt. Patientinnen haben trotz gleicher Dosis oft eine höhere Konzentration des Wirkstoffs im Blut und bauen das Medikament langsamer ab. Bei Leukämie wird das längst berücksichtigt: »In der pädiatrischen Leukämie wurde vor über 30 Jahren die Behandlung angepasst, da Mädchen und Jungen einige Wirkstoffe unterschiedlich verstoffwechseln«, so Joshua Rubin. Auch Strahlentherapien wirken bei weiblichen und männlichen Betroffenen anders. So ist die Überlebensrate von Frauen mit Plattenepithelkarzinom nach Bestrahlung höher als bei Männern. Woran das genau liegt, ist jedoch unklar.

»Andere Felder sind uns da weit voraus, etwa die Kardiologie«Joshua Rubin, Neuroonkologe

Bei einer zielgerichteten Therapie wiederum blockiert man sogenannte Driver-Genes. Wenn diese Abschnitte im Erbgut mutieren, treiben sie aktiv die Entstehung von Krebs voran. Analysen zeigten, dass es innerhalb einer Tumorart deutliche Unterschiede zwischen Patienten und Patientinnen gibt. Die BRAF-Treibermutation bei Darmkrebs ist beispielsweise mit einer schlechteren Überlebensrate bei Männern verbunden, nicht aber bei Frauen. Bei über der Hälfte der Gene, die sich auf die Therapie oder Prognose der Patienten auswirken, werden solche geschlechtsspezifischen molekularen Muster beobachtet – ein Umstand, der allerdings noch nicht allgemein Eingang in die Klinik gefunden hat.

»Die Onkologie hat nur sehr langsam die Bedeutung geschlechtsspezifischer Unterschiede begriffen«, bedauert Rubin. »Andere Felder sind uns da weit voraus, etwa die Kardiologie.« So wisse man seit Jahrzehnten, dass die Anzeichen eines Herzinfarkts bei Frauen anders als bei Männern sind und sie unterschiedlich auf Therapien ansprechen. Und auch bei neurodegenerativen und psychiatrischen Diagnosen berücksichtige man solches Wissen. »Wir sprechen so viel über Präzisionsmedizin – außer dann, wenn es um das Geschlecht geht«, so der Neuroonkologe. »Mittlerweile scheint das Bewusstsein dafür aber zu steigen.«