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Bisphenol A: Immer Ärger mit den Dosen

Bisphenol A gelangt aus zahlreichen Lebensmittelverpackungen in den Körper. Ob das der Gesundheit schadet, ist nur schwer zu klären, denn die Substanz wirkt auf verschlungenen Pfaden.
Konservendosen mit Bisphenol ALaden...

Kurz nach ihrer Erfindung forderte die Konservendose erste prominente Opfer: Die Teilnehmer der glücklosen Franklin-Expedition in die Arktis vergifteten sich 1845 an dem Blei in ihren Lebensmittelbehältern. Seither hat man nicht nur das Lötmetall gewechselt; das Doseninnere wird auch mit Epoxidharz beschichtet, damit keine Korrosionsprodukte in die Nahrung gelangen.

Ein kleines Forschungsprojekt an der Harvard School of Public Health hat nun Zweifel an der Weisheit dieser Maßnahme geweckt. Die Wissenschaftler hatten im vergangenen Jahr ihren Probanden fünf Tage lang jeweils eine Dosensuppe zu essen gegeben und anschließend den Urin der Freiwilligen kontrolliert.

Das Epoxidharz bereitete ihnen dabei keine Sorge. Sie hatten es vielmehr auf einen ganz anderen Stoff abgesehen: Bisphenol A (BPA), das zur Herstellung dieser Kunststoffe verwendet wird und daher in zahllosen Materialien enthalten ist. Schon länger wird dem Stoff, der in vielerlei Plastikgegenständen auftaucht, eine gesundheitsgefährdende Wirkung nachgesagt. In einigen Ländern ist seine Verwendung zum Beispiel in Babyflaschen sogar verboten. Aber würde er sich auch in den Blechdosen bemerkbar machen?

Übergang in den Körper

Die Antwort fiel relativ eindeutig aus. Verglichen mit dem Mittelwert, wie er sich nach dem Konsum frisch gekochter Suppen einstellt, hatten die Probanden am Ende dieser Periode einen um gut 1200 Prozent erhöhten mittleren Gehalt an BPA im Urin [1]. Dieselbe Forschungsgruppe hatte bereits 2009 nachgewiesen, dass die tägliche Verwendung von Trinkflaschen aus Polycarbonat die BPA-Aufnahme gegenüber dem Trinken aus Stahlflaschen um etwa zwei Drittel erhöht.

Offenbar gelangt das bei der Herstellung verwendete BPA tatsächlich aus den Behältern in den Inhalt – und von dort in den Körper der Konsumenten. Kann sich eine derart gesteigerte BPA-Aufnahme auf die Gesundheit auswirken?

Bei der Dosensuppen-Testgruppe wurden durchschnittlich 21 Mikrogramm BPA pro Liter Urin gemessen. Tierversuche hatten ergeben, dass BPA erst bei ziemlich großen Gaben toxisch wird, weshalb beispielsweise die US-Umweltschutzbehörde EPA den Grenzwert für die tägliche Aufnahme unter Ansetzung eines hohen Sicherheitsfaktors auf 50 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht festlegte. Demnach müssten wir uns über unseren Fastfood-Konsum – zumindest was das BPA anbelangt – keine Sorgen machen. Doch sind herkömmliche toxikologische Studien überhaupt der richtige Weg, um das Risiko einzuschätzen?

Eine Frage der Dosierung

"Sola dosis facit venenum" (allein die Menge macht das Gift), lehrte Paracelsus im 16. Jahrhundert: Eine winzige Spur Arsen bringt uns nicht um, eine riesige Menge Vitamine kann großen Schaden anrichten, und die Wirkung einer Substanz steigt mit ihrer Menge an – wenn auch nicht unbedingt linear. Auf diesem Prinzip beruhen alle Versuche, Grenzwerte für die unbedenkliche tägliche Einnahme zu ermitteln.

Aber nicht jede Substanz gehorcht der Regel: Hormone und andere Stoffe, die im Körper Signalfunktion haben, können zur falschen Zeit am falschen Ort bereits in kleinsten Dosen wirken. Sie stellen dabei gewissermaßen Weichen um, schalten also Signal- und Stoffwechselwege an- oder aus und verändern damit die Entwicklung des Organismus grundlegend. Außerhalb des kritischen Zeitfensters oder des empfindlichen Gewebes können erheblich größere Mengen dagegen wirkungslos bleiben.

Offenbar ist BPA eine solche Substanz, nämlich ein Xenohormon: ein Molekül, das im Körper wie ein bestimmtes Hormon (in diesem Fall Estrogen) wirkt, ohne diesem chemisch sonderlich ähnlich zu sehen [2]. Bei dem relativ einfach aufgebauten Kunststoffmonomer BPA reichen ein Phenylrest und eine Hydroxylgruppe, die im richtigen Abstand und Winkel zueinanderstehen, offenbar aus, um von den Bindungstaschen mehrerer Rezeptoren in unseren Zellen mit Estrogen verwechselt zu werden und entsprechende Sinalkaskaden in Gang zu setzen. Es gibt zahlreiche weitere Xenoestrogene, die zum Teil viel stärker an unsere Estrogenrezeptoren binden. Aber da jährlich etwa vier Millionen Tonnen BPA synthetisiert werden, um daraus Kunststoffprodukte (neben Trinkflaschen und Epoxidharzen unter anderem Zahnversiegelungen, Thermopapiere und CDs) herzustellen, und da einiges auf eine besondere BPA-Empfindlichkeit von Kindern im Mutterleib und in den ersten Lebensmonaten hindeutet, sind seine möglichen Auswirkungen auf unsere Gesundheit von besonderem Interesse.

Alle zur Klärung geeigneten Forschungsmethoden – In-vitro-Versuche, Tierversuche, Untersuchungen an Freiwilligen und epidemiologische Studien – haben allerdings ihre Tücken und Beschränkungen. Wer aussagekräftige Ergebnisse erzielen will, muss sie daher geschickt kombinieren. Am Beispiel des mutmaßlichen Zusammenhangs zwischen BPA-Aufnahme und Fettleibigkeit zeigt sich, wie schwer es ist, alles zu einem stimmigen Bild zusammenzufügen.

BPA und die Fettzellen

Wissenschaftler hatten dazu Mäusen und Menschen Fettgewebszellen entnommen und diese im Labor kultiviert. Versetzten sie anschließend die Zellkulturen mit BPA in Dosen, wie sie auch im Körper auftreten, steigerte dies die Zahl der Fettzellen, die Fetteinlagerung in ihnen und die Produktion von entzündungsfördernden Botenstoffen. Gleichzeitig wurde die Ausschüttung des entzündungshemmenden Hormons Adiponectin und damit auch die Insulinempfindlichkeit verringert [3, 4, 5].

Auf den ersten Blick spricht also alles dafür, dass eine hinreichende Menge von BPA im Körper das so genannte metabolische Syndrom fördert – jenen vor allem in Industrieländern verbreiteten Mix aus Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit. Nur: Stammten die Fettzellen aus übergewichtigen Patienten, zeigte sich ein ganz anders Ergebnis. In diesem Fall unterdrückten BPA-Gaben die Hormonausschüttung bei einigen Konzentrationen sogar stärker als gleich große Mengen von Estradiol, dem wichtigsten natürlichen Estrogen.

Gelangt BPA ins Fettgewebe, scheint es dort die Zellteilung anzukurbeln, indem es an Rezeptoren andockt, die dann wiederum bestimmte Enzyme aktivieren – so genannte extrazelluläre signalregulierte Kinasen. Dies führt schließlich dazu, dass Wachstumshormone ausgeschüttet werden. Allerdings darf man sich diese Signale nicht als simple An-/Ausschalter vorstellen. Vielmehr oszilliert der Aktivierungsgrad der Kinasen unter dem Einfluss natürlicher Estrogene innerhalb etwa einer Stunde in einem Rhythmus mit zumeist drei Gipfeln. Wie Forscher bei einem In-vitro-Versuch an einer Rattenzelllinie feststellten, kann BPA dieses Aktivierungsprofil grundlegend verändern – selbst wenn es in einer so extrem niedrigen Dosis vorliegt, dass es kaum nachgewiesen werden kann: Statt drei Gipfeln zeigte sich dann meist nur noch ein Peak nach 10 bis 30 Minuten [6, 7].

Geringere Dosis – größere Wirkung

Erstaunlicherweise war BPA bei der nächsthöheren getesteten Konzentration nahezu unwirksam, nur um bei einer weiteren Steigerung der Dosis erneut eine Wirkung zu zeigen. Solche U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurven verringern die Aussagekraft toxikologischer Experimente mit wenigen Konzentrationsstufen: Hat man bei einer Dosis keine Wirkung festgestellt, heißt das noch lange nicht, dass bei allen noch kleineren Dosen ebenfalls nichts geschieht. Wie es zu diesem Effekt kommt, ist noch unklar [8].

Umstritten ist auch die Übertragbarkeit der Zellkultur-Ergebnisse auf die Verhältnisse im ganzen Organismus. Bei Experimenten mit Minidosen nahe der Nachweisgrenze kommt die Sorge hinzu, dass Verunreinigungen aus Instrumenten, Gefäßen oder Kulturmedien die Ergebnisse verfälscht haben könnten. Aber U-förmige oder andere nichtmonotone Wirkungskurven wurden bei Xenohormonen mittlerweile oft genug ermittelt, um das Phänomen ernst zu nehmen.

Tierversuche sind potenziell lebensnäher, auch wenn Mäuse und Ratten das BPA anders verstoffwechseln und sich ihr Hormonsystem von dem des Menschen teils erheblich unterscheidet. Jedenfalls wirkten sich in Versuchen an Nagern niedrige BPA-Dosen kurz vor und nach der Geburt tatsächlich auf das spätere Körpergewicht aus – aber das zum Teil nur bei einem Geschlecht und besonders deutlich, wenn die Tiere später fettreiche, "westliche" Kost erhielten [9, 10]. Hier könnten epigenetische Effekte eine Rolle spielen, bei denen zu Beginn der Embryonalentwicklung bestimmte Steuersequenzen eines Gens eingeschaltet werden [11, 12].

2010 veröffentlichte dann eine weitere Forschungsgruppe erneut eine Studie an Mäusen, um die zuvor aufgeworfenen Zusammenhänge zwischen BPA-Aufnahme vor oder nach der Geburt und späterem Übergewicht zu überprüfen. Ihre Experimente gingen allerdings negativ aus, und zwar sowohl bei normaler als auch bei fettreicher Kost [13]. Sofort schlossen Kommentatoren, dass BPA an der Fettleibigkeitsepidemie in den Industrienationen unschuldig sei [14]: eine gewagte Folgerung angesichts der Stoffwechselunterschiede zwischen Nager und Mensch, ja sogar zwischen verschiedenen Labornagerstämmen.

Weltweite Verbreitung

Auch epidemiologische Befunde sprechen gegen eine Entwarnung. So waren in einer aktuellen Querschnittstudie an 3390 älteren Chinesen die Teilnehmer mit dem meisten BPA im Urin zugleich am stärksten von allgemeiner Fettleibigkeit, viszeraler Adipositas (Bauchfettleibigkeit) und Insulinresistenz betroffen [15]. In der amerikanischen Bevölkerung gibt es ebenfalls Assoziationen zwischen dem BPA-Gehalt des Urins und Diabetes mellitus [16].

Aber sind dies auch kausale Zusammenhänge? Vielleicht gibt es ja kulturell oder ökonomisch geprägte Ernährungsgewohnheiten, die sowohl zu einer starken BPA-Aufnahme über Lebensmittelverpackungen als auch zu Übergewicht führen. Oder der BPA-Spiegel ist nur ein Indikator für eine Belastung durch weitere, schädlichere Xenohormone. Zudem lässt der aktuelle BPA-Wert im Urin von Erwachsenen keine Rückschlüsse auf die BPA-Aufnahme im Mutterleib und kurz nach der Geburt zu. In dieser Phase sollten aber den Mausexperimenten zufolge die Weichen für eine Jahrzehnte später auftretende Fettleibigkeit gestellt werden.

Zu Testzwecken einigen Schwangeren oder Neugeborenen gezielt BPA zu verabreichen, wäre ethisch nicht zu verantworten. Aber noch weitere methodische Probleme erschweren Versuche an Menschen: BPA tritt in unserer Umwelt stets zusammen mit anderen potenziellen Xenohormonen auf. Versuchspersonen lassen sich daher nicht ausschließlich und unter kontrollierten Bedingungen dem BPA aussetzen, auch wenn dies von jedem sauberen Versuchsaufbau gefordert ist. Da BPA im Urin von über 90 Prozent aller Erwachsenen nachweisbar ist, fehlt davon abgesehen auch eine echte Kontrollgruppe. Und die langfristigen Folgen einer niedrigen chronischen Exposition ließen sich nur in Versuchen ermitteln, die sich über Jahrzehnte erstrecken.

Übersehener Rezeptor

Lange hat sich die Forschung zudem auf lediglich zwei Rezeptoren in unseren Zellen kapriziert: die Estrogenrezeptoren ER-alpha und ER-beta, die am Zellkern sitzend und vom körpereigenen Estrogen gesteuert die Genaktivität beeinflussen. Sie binden BPA relativ schlecht, so dass man annahm, die Transkription werde durch das Xenoestrogen nur schwach verändert. Erst in den letzten Jahren zeigte sich, dass BPA an weitere, weniger gut erforschte Rezeptoren wie ERR-gamma viel besser bindet und dadurch die Ablesung einer Vielzahl anderer Gene hinauf- oder herunterregelt.

Dass ERR-gamma besonders stark im Gehirn, im Herzen, im Fettgewebe und in der Plazenta auftritt und unter anderem an der Bildung von Fettgewebezellen und am Abbau von Fettsäuren beteiligt ist [17], deutet auf einen möglichen Mechanismus hinter den statistischen Zusammenhängen zwischen BPA-Exposition und Fettleibigkeit sowie weiteren Erkrankungen hin.

Vorerst bleibt uns nichts anderes übrig, als die Erforschung weiterer Xenohormon-Rezeptoren und -Signalwege in allen verfügbaren In-vitro-Systemen und Tiermodellen voranzutreiben und weder positive noch negative Ergebnisse leichtsinnig zu verallgemeinern. Dass die EU und Kanada den Handel mit BPA-haltigen Babyfläschchen vorsichtshalber verboten haben, ist jedenfalls nicht als Panikmache abzutun. Jetzt heißt es abwarten und Tee trinken – aber lieber nicht aus Polycarbonat-Tassen. Man erkennt sie übrigens am Recycling-Code 07.

9. KW 2012

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 9. KW 2012

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  • Quellen

[1] Carwile, J. et al.: Canned Soup Consumption and Urinary Bisphenol A: A Randomized Crossover Trial. In: JAMA 306, S. 2218–2220, 2011

[2] Wolstenholme, J., et al.: The role of Bisphenol A in shaping the brain, epigenome and behavior. In: Hormones and Behavior 59, S. 296–305, 2011

[3] Hugo, E. et al.: Bisphenol A at Environmentally Relevant Doses Inhibits Adiponectin Release from Human Adipose Tissue Explants and Adipocytes. In: Environ Health Perspect. 116, S. 1642–1647, 2008

[4] Rubin, B. Soto, A.: Bisphenol A: Perinatal exposure and body weight. In: Molecular and Cellular Endocrinology Volume 304, S. 55–62, 2009

[5] Newbold, R.: Impact of environmental endocrine disrupting chemicals on the development of obesity. In: Hormones 9, S. 206–217, 2010

[6] Barrett, J.: Estrogens from the Outside In. Alkylphenols, BPA Disrupt ERK Signaling in Vitro. In: Environ Health Perspect 119, S. A34, 2011

[7] Jeng, Y., Watson, C.: Combinations of Physiologic Estrogens with Xenoestrogens Alter ERK Phosphorylation Profiles in Rat Pituitary Cells. In: Environ Health Perspect. 119, S. 104–112, 2011

[8] Vandenberg, L. et al.: Bisphenol-A and the Great Divide: A Review of Controversies in the Field of Endocrine Disruption. In: Endocrine Reviews 30, S. 75–95, 2010

[9] Scheyer, A.: Getting Big on BPA: Role for BPA in Obesity? In: Endocrinology 152, S. 3301–3303, 2011

[10] Somm, E. et al.: Perinatal Exposure to Bisphenol A Alters Early Adipogenesis in the Rat. In: Environ Health Perspect. 117, S. 1549–1555, 2009

[11] Dolinoy, D. et al.: Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA hypomethylation in early development. In: PNAS 104, S. 13056–13061, 2007

[12] Adams, J.: Obesity, Epigenetics, and Gene Regulation. In: Nature Education 1, 2008

[13] Ryan, K. et al.: Perinatal exposure to bisphenol-A and the development of metabolic syndrome in CD-1 mice. In: Endocrinology 151, S. 2603–2612, 2010

[14] Sharpe, R., Drake, A.: Bisphenol A and Metabolic Syndrome. In: Endocrinology 151, S. 2404–2407, 2010

[15] Wang, T. et al.: Urinary Bisphenol A (BPA) Concentration Associates with Obesity and Insulin Resistance. In: JCEM jc.2011–1989, 2011

[16] Shankar, A., Teppala, S.: Relationship between Urinary Bisphenol A Levels and Diabetes Mellitus. In: JCEM jc.2011–1682, 2011

[17] Thayer, K. , Belcher, S.: Background Paper on Mechanisms of Action of Bisphenol A and Other Biochemical/Molecular Interactions. FAO/WHO Expert Meeting on Bisphenol A (BPA), Ottawa, Canada, 2.–5. November 2010

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