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Lexikon der Biologie: X-Inaktivierung

X-Inaktivierung w, X-Chromosom-Inaktivierung, Lyonisierung, Prozeß in den Zellen weiblicher Säugetiere, bei dem eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird (Dosiskompensation). Bereits 1961 postulierte Mary F. Lyon, daß in somatischen weiblichen Zellen der Säugetiere, in denen 2 X-Chromosomen vorhanden sind, zur Kompensierung der Gendosis im Vergleich zu Zellen männlicher Organismen, die nur 1 X-Chromosom enthalten, 1 X-Chromosom inaktiviert werden müsse (Lyon-Hypothese). Diese Inaktivierung tritt schon früh in der Embryonalentwicklung ein. Das inaktivierte X-Chromosom (Xi) kann als heterochromatisches Barr-Körperchen mikroskopisch beobachtet werden. Da in jeder Zelle zufallsbedingt entweder das X-Chromosom des Vaters oder das der Mutter inaktiviert wird, können bei weiblichen Individuen mit verschiedenen Allelen eines Gens auf den beiden X-Chromosomen unterschiedliche Körperregionen unterschiedliche X-gebundene Allele exprimieren (Mosaike). Der inaktive Zustand des jeweiligen X-Chromosoms wird während der weiteren Entwicklung aufrechterhalten, außer in der weiblichen Keimbahn, wo vor der Oogenese das inaktive X-Chromosom reaktiviert wird. – Der Mechanismus und die Steuerung der X-Inaktivierung sind nur teilweise verstanden: Für die Inaktivierung eines X-Chromosoms notwendig ist ein Bereich in der Centromer-nahen (Centromer) Region, das sog. X-inaktivierende Zentrum (Abk. XIC, von engl. X-inactivating centre, vgl. Abb. 1 ). Da auch in Zellen mit mehr als 2 X-Chromosomen (z.B. XXY, XXXY, XXX usw.) jeweils nur eines der X-Chromosomen aktiv bleibt, nimmt man an, daß ein trans-wirkender Faktor das XIC auf nur 1 X-Chromosom blockiert (und es somit vor Inaktivierung schützt). Alle anderen X-Chromosomen werden inaktiviert. Ausgehend vom XIC breitet sich der inaktivierte Bereich nach beiden Seiten des X-Chromosoms aus ( vgl. Abb. 2a ). Dafür wird ein cis-wirkender Faktor verantwortlich gemacht, da bei einer reziproken Translokation zwischen X-Chromosomen und Autosomen nur der Teil inaktiviert wird, der das XIC enthält, also in physischer Kontinuität mit ihm steht ( vgl. Abb. 2b ). Da jedoch einige Gene des stillgelegten X-Chromosoms der Inaktivierung entgehen (z.B. Gene, für die es homologe Gene auf dem Y-Chromosom gibt, für die also keine Dosiskompensation postuliert wird; vgl. Abb. 1 ), ist wahrscheinlich, daß die Gene einzeln inaktiviert werden. Erst vor kurzem wurde in der XIC-Region ein Gen entdeckt, das ausschließlich vom inaktivierten X-Chromosom exprimiert wird. Dieses XIST-Gen (Abk. für Xi-spezifisches Transkript) scheint eine bedeutende Rolle bei der Initiation der Inaktivierung zu spielen: Es codiert eine nicht translatierte RNA, deren molekulare Wirkungsweise unbekannt ist, die aber vermutlich durch Anlagerung an das X-Chromosom zu dessen Stillegung führt. Ein weiteres Gen, das bei der X-Inaktivierung in Säugern mitwirkt, ist TSIX. Es codiert die antisense-RNA von XIST und scheint dessen Expression zu regulieren. Für die Aufrechterhaltung des inaktivierten Zustands des Xi wird zum Teil eine erhöhte DNA-Methylierung verantwortlich gemacht, die bei einigen Spezies im 5'-Promotorbereich der inaktiven Gene auf dem Xi gefunden wird.

J.S./K.N./J.Ir.



X-Inaktivierung

Abb. 1: Schematische Darstellung des menschlichen X-Chromosoms mit einigen Genen, die der X-Chromosom-Inaktivierung unterliegen bzw. entgehen.
Erläuterungen zu den aufgeführten Genen: G6PD = Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, HPRT = Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, GLA = Alpha-Galactosidase, PGK1 = Phosphoglycerat-Kinase 1, TIMP= Gewebsinhibitor von Metalloproteinasen, DMD = Duchenne-Muskel-Dystrophie, POLA = DNA-Polymerase α, ZFX = Transkriptionsfaktor-ähnliches Protein mit unbekannter Funktion und homologem Gen auf dem Y-Chromosom (ZFY), STS = Steroid-Sulfatase, MIC2 = Zelloberflächen-Protein, XG = Zelloberflächen-Protein, UBE1 = Ubiquitin aktivierendes Enzym E1, OTC = Ornithin-Carbamoyl-Transferase, CYBB = Cytochrom-b 245, β-Polypeptid, AR = Androgenrezeptor (Dihydro-Testosteron-Rezeptor), RPS4X = ribosomales Protein S4, wird sowohl von Xa und Xi exprimiert, und es existiert ein homologes Gen auf dem Y-Chromosom (RPS4Y), XIST = Xi-spezifisches Transkript, XIC = X-Inaktivierungszentrum



X-Inaktivierung

Abb. 2:
Modell für die Initiation und Ausbreitung der X-Chromosom-Inaktivierung.
a zeigt den Normalfall, bei dem ein XIC (kleiner viereckiger Kasten) durch einen trans-wirkenden Faktor (gebogener Pfeil) blockiert wird (kleiner grauer Kasten), wogegen die Inaktivierung sich von dem unblockierten XIC ausgehend über das gesamte X-Chromosom ausbreitet (grauer Bereich).
b zeigt die Möglichkeiten der X-Chromosom-Inaktivierung nach reziproker Translokation zwischen dem X-Chromosom und einem Autosom. In beiden Fällen (oben und unten) breitet sich der inaktive Bereich nur dann über das gesamte Chromosom aus, wenn es das unblockierte XIC trägt. Unabhängig von ihrer Herkunft werden im unteren Fall also sämtliche Bereiche inaktiviert, die in physiologischer Kontinuität mit dem unblockierten XIC stehen, also auch (ehemals) autosomale Regionen bzw. (ehemals) X-chromosomale bleiben aktiv.

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