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Lexikon der Neurowissenschaft: Altern

Altern, E aging, im weitesten Sinne eine irreversible zeitabhängige Veränderung von Struktur und Funktion lebender Systeme. (Der Begriff "Alterung" sollte für unbelebte Systeme verwendet werden.) Max Bürger, der Begründer der deutschen medizinischen Alternsforschung, veranschaulichte 1956 den Terminus Altern, indem er ihn durch den Begriff Biomorphose präzisiert. Seitdem werden in der wissenschaftlichen Terminologie Biomorphose und Seneszenz voneinander getrennt. Während die Biomorphose die Folge von irreversiblen Veränderungen eines Organismus von der Keimzelle bis zum Tod als Funktion der Zeit umschreibt, bezieht sich der Begriff Seneszenz auf die degenerativen Veränderungen der letzten Lebensphase. Generell ist das Altern eines Organismus durch die Abnahme seiner Adaptionsfähigkeit (Adaptation) gegenüber Umwelteinflüssen geprägt. Physiologische Mechanismen, die der Aufrechterhaltung des inneren Milieus dienen, laufen nicht mehr mit ausreichender Schnelligkeit und Präzision ab, die Homöostase ist gestört. Die Suche nach den Ursachen für den Alternsprozeß hat zu einer nahezu unüberschaubaren Fülle von Alternstheorien geführt, die Teilaspekte des Alternsvorganges betrachten. Die verschiedenen Forschungsansätze lassen sich in zwei grundlegende Konzepte einordnen: Einerseits Alternstheorien, die das Altern als genetisch fixiertes Programm verstehen, und andererseits eine zweite große Forschungsrichtung, die das Altern mit zunehmenden und schließlich nicht mehr korrigierbaren Entgleisungen des Stoffwechsels erklären. Eine allgemeingültige Theorie des Alterns ist bis heute nicht erreicht, jedoch gibt es eine Reihe von Alternsmechanismen, die weit verbreitet sind und daher generalisierend betrachtet werden können. – Die Vorstellung, das Altern sei genetisch determiniert, stützt sich auf eine Reihe von Fakten: a) Jede Tier- und Pflanzenart kann eine jeweils maximale Lebensdauer erreichen. b) Durch genetische Manipulation ist es gelungen, die maximale Lebensspanne von Drosophila melanogaster und dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans um etwa 40% zu verlängern. c) Es ist bekannt, daß Hybridstämme von Versuchstieren in der Regel länger leben als von ihnen abgeleitete Inzuchtstämme. Aus Untersuchungen von genetischen Syndromen des Menschens, die möglicherweise für den Alternsprozeß relevant sein könnten, wurde geschlossen, daß etwa 7000 Regulatorgene das Altern bestimmen ( siehe Zusatzinfo 1 ). Mit zunehmendem Alter verringert sich die Präzision, mit der die Zellfunktion genetisch gesteuert wird, weil spontan an der DNA auftretende Schäden nur noch unzureichend repariert werden. Die Entdeckung, daß die DNA-Polymerase im Alter fehlerhaft arbeitet, wurde als Bestätigung der error-catastrophe-Theorie des Alterns gedeutet – eine Theorie, die annimmt, daß es durch Selbstverstärkung von Fehlern zu einem Rückkopplungseffekt speziell bei der DNA-Replikation kommt. Inzwischen muß diese Theorie als überholt gelten, zumal sich zeigte, daß einzig in Zellkulturen eine Änderung der Polymerase auftritt. Im Mittelpunkt der Frage nach molekularen Schädigungen und ihrer Reparatur steht die zentrale Rolle von freien Sauerstoffradikalen, die für zahlreiche degenerative Erkrankungen und den Alternsprozeß mitverantwortlich sind. Endogen werden freie Radikale spontan als häufig instabile Zwischen- und Nebenprodukte des normalen aeroben Zellstoffwechsels (besonders in der Atmungskette) gebildet. Die exogenen Quellen sind überaus vielfältig; sie reichen von ionisierenden Strahlen bis zu Tabakrauch und zahlreichen Nahrungsmittelinhaltstoffen. Insgesamt führen freie Radikale mit zunehmendem Alter zu einer vermehrten Sauerstoffbelastung. Von diesem oxidativen Streß sind vor allem die Mitochondrien betroffen ( siehe Zusatzinfo 2 ). Während bei jungen Zellen freie Radikale und Schutzmechanismen in Form von Antioxidantien in einem ausgeglichenen Verhältnis stehen, verschiebt sich dieses Gleichgewicht während des Alterungsprozesses, die alternde Zelle wird anfälliger für die Belastung durch den Sauerstoff. Das System enzymatischer und nicht-enzymatischer Antioxidantien (insbesondere Superoxid-Dismutase, Katalase und Glutathion-Peroxidase) verändert sich im Alter derartig, daß die Aktivität der genannten Enzyme in aller Regel sinkt, der Anteil oxidierten Glutathions sich erhöht und Substanzen wie Malondialdehyd, Thiobarbitursäure-reaktives Material sowie Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid, die alle auf zunehmende Oxidationsprozesse schließen lassen, angehäuft werden. Eine typische Alterns-bezogene Krankheit wie die Parkinson-Krankheit zeichnet sich durch den Untergang und die Zerstörung von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns aus. In der gleichen Region wird ein stark erniedrigter Glutathiontiter gefunden; somit fehlt auch hier der Oxidationsschutz. Durch endogene freie Radikale mitbedingt ist die in den Augen zu beobachtende Sklerose der Linsenproteine (Crystalline), die eine normale Alternserscheinung ist und zur Altersweitsichtigkeit führt. Da die endogene Produktion von freien Radikalen von der Stoffwechselintensität abhängt, wurde versucht, aus der Kapazität der Reparaturmechanismen einerseits und der Radikalbildung andererseits eine Determinante für die Lebenslänge abzuleiten. Dieser Zusammenhang konnte bei Tieren unterschiedlicher systematischer Zugehörigkeit bestätigt werden; jedoch sind auch Ausnahmen gefunden worden. Versuche mit pharmakologisch verabreichten Radikalfängern oder exogenen Antioxidantien (z.B. Vitamin E) ergaben ebenfalls keine durchgehend eindeutigen Ergebnisse. Die sogenannte rate of living theory und die neuere free radical theory – Theorien, die das Altern auf wenige endogene und exogene Faktoren zurückführen – basieren auf den beschriebenen Beobachtungen. Zusammengefaßt besagen diese Theorien, daß die Altersrate eines Lebewesens direkt korreliert mit der Rate unreparierter Molekülschädigungen, die durch endogene oder exogene freie Radikale hervorgerufen werden, und umgekehrt korreliert ist mit der Effizienz von Antioxidations- und Reparaturmechanismen. – Auch neuronale und humorale Funktionsstörungen sowie nachlassende Koordinationsmechanismen innerhalb des Immunsystems ( siehe Zusatzinfo 3 ) werden unter dem Aspekt der altersbedingten Veränderungen untersucht. Sieht man z.B. von einer unpräziseren Temperatur- oder Atmungsregulation im Alter ab, zeigen sich schwerwiegende Störungen der neuronalen Koordination nur im Zusammenhang mit sogenannten Alterskrankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit. Allerdings verringert sich mit zunehmendem Alter das Gehirngewicht. Diese Gewichtsabnahme wurde lange Zeit als gravierender Nervenzellschwund verstanden. Neue Befunde ergaben jedoch, daß der Substanzverlust vorwiegend durch die Abnahme der weißen Substanz (d.h. der Nervenfasern) bedingt ist. Die Angaben zur Veränderung des Gehirns im Alter sind widersprüchlich: vermutlich schrumpfen große Neuronen, zugleich wird das Nettowachstum der Dendriten in einigen Regionen des Hippocampus und der Großhirnrinde als Kompensation des Substanzverlusts interpretiert. Von einem altersabhängigen veränderlichen Neuronenverlust sind wahrscheinlich besonders die Substantia nigra und der Locus coeruleus sowie Teile des limbischen Systems betroffen. Es ist ebenso umstritten, ob degenerative Anzeichen des Nervensystems (Neurodegeneration) als Alterserscheinung oder als Beginn einer Erkrankung zu deuten sind. Daher läßt sich die Aggregation des β-Amyloid-Peptids, die als typisches Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit gilt, jedoch auch im gesunden alten Gehirn zu finden ist, nicht eindeutig dem Alternsprozeß zuordnen. Die Anreicherung des Farbstoffs Lipofuscin in Form von Granula ist für das alte Gehirns charakteristisch. Noch besteht Unklarheit darüber, ob die Lipofuscingranula zellschädigend oder lediglich harmlose Überreste von Abbauvorgängen sind. Aus zahlreichen, zum Teil divergierenden Befunden insbesondere an Nagetieren und (post mortem) Gehirnproben des Menschens läßt sich verallgemeinern, daß, je nach Gehirnregion unterschiedlich ausgeprägt, die Konzentrationen der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin abnehmen. Die Aktivität des spezifischen präsynaptischen Enzyms Cholinacetyl-Transferase (Acetylcholin) sinkt ebenso wie die der Tyrosin-Hydroxylase (Biosynthese der Catecholamine) und der Dopamin-Decarboxylase; dagegen erhöht sich die Aktivität der Monoamin-Oxidase B, die in den Catecholamin-Katabolismus integriert ist. Eine im menschlichen Alter häufig zu beobachtende depressive Verstimmung wird auf den Mangel an Catecholaminen zurückgeführt. – Vermutlich kann das Gehirn auf die Veränderungen flexibel reagieren. Hier decken sich die Befunde der Naturwissenschaft mit Erkenntnissen der Psychologie: das geistige Altern ist wesentlich differenzierter zu beurteilen, als es häufig geschieht. Statt eines Leistungsabfalls wird bei vielen Menschen eine Leistungsverschiebung beobachtet. Überdies ist die geistige Schaffenskraft im Alter stärker als vorher vom allgemeinen Gesundheitszustand und der sozialen Umgebung abhängig. Eine Rolle spielen Ausgangsbegabung, Schulbildung, Lernerfahrung und stimulierende Umgebung. Training kann die Funktionen im kognitiven und psychomotorischen Bereich länger ungestört aufrechterhalten. Der Leistungsabbau ist abhängig von der ursprünglichen Leistungsstärke. Ältere Menschen benötigen mehr Zeit, um zu optimalen Leistungen zu gelangen. Die Fähigkeit zu verallgemeinern nimmt ab und die Ichbezogenheit zu, die Reaktionszeiten sind erhöht, das Kurzzeitgedächtnis, nicht aber das Langzeitgedächtnis geschwächt. Die Merkfähigkeit ist beim gesunden alten Menschen wenig verändert, aber sehr labil gegenüber der Umwelt (Krankheitseinflüsse). Sprachliche Leistungen sind ebenso wie kreative Fähigkeiten kaum beeinträchtigt. Untersuchungen mit Positronenemissionstomographie zeigten, daß ältere Personen in einem Aufmerksamkeitstest ähnlich viele Treffer hatten wie jüngere, aber dabei mehr Gehirnbereiche aktiv waren. Etwaige Mängel im neuronalen Netzwerk des alten Gehirns können daher offensichtlich durch Zuschalten anderer Regionen ausgeglichen werden. – Im Bereich der humoralen Regulation konzentrierten sich die Untersuchungen vorwiegend auf die menschlichen Sexualhormone. Bei gesunden männlichen Individuen höheren Alters kann eine Abnahme von Nebennierenrinden-Androgenen nachgewiesen werden. Des weiteren verringert sich die Hemmung der Geschlechtshormone auf die Adenohypophyse, so daß luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) vermehrt produziert werden. Im weiblichen Geschlecht vermindert sich die Sekretionsrate von Östrogen im Zusammenhang mit dem Funktionsverlust der Ovarien und leitet damit die Menopause ein. Der Östrogenmangel im Alter wird für die vor allem bei Frauen auftretende Osteoporose mitverantwortlich gemacht. Die Homöostase des Elektrolyt- und Wasserhaushalts ist durch die reduzierte Ausschüttung von Aldosteron gestört. Der alte Mensch muß viel trinken und verlangt – auch durch die zunehmende Unempfindlichkeit der Geschmackssinneszellen – nach kräftiger gewürzten Speisen. Geriatrika.

K.G.C./Ki.M.

Lit.: Finch, C.E.: Longevity, Senescence and the Genome. Chicago, London 1990. Hirsch, Rolf D. v. (Hrsg.): Altern und Depressivität. Bern 1992. Kuhn v. (Hrsg.): Altern, Gehirn und Persönlichkeit. Bern 1994. Medina, J.J.: Die Uhr des Lebens. Basel 1998. Prinzinger, R.: Das Geheimnis des Alterns. Frankfurt, New York 1996. Ricklefs, R.E., Finch, C.E.: Altern, Evolutionsbiologie und medizinische Forschung. Heidelberg 1996.

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1 Auf zellulärer Ebene konnte L. Hayflick Anfang der 1960er Jahre experimentell nachweisen, daß eine menschliche Zelle nach ca. 50 Teilungen ihre Teilungsaktivität aufgibt und stirbt. Je älter der Mensch war, dem Zellen entnommen wurden, desto begrenzter war die Anzahl der noch möglichen Teilungen. Die Korrelation zwischen dem Alter des Spenders und der Anzahl der Zellteilungen könnte auf ein genetisch festgelegtes Programm hinweisen, jedoch wurde der Zusammenhang zwischen der Anzahl der Zellpopulationsverdopplungen und der maximalen Lebensdauer von verschiedenen Organismen nicht durchgängig beobachtet. Die Telomer-Theorie des zellulären Alterns bietet eine Erklärung für Hayflicks Entdeckung. Die Endstücke der Chromosomen – die Telomere – büßen bei jeder Zellteilung an Länge ein; durch die Verkürzung der Telomere wird die Zahl der möglichen Zellteilungen minimiert.

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2 Während der Elektronenübertragung der Atmungskette können freie Elektronen auf ein Sauerstoffmolekül übergehen; in einer Folgereaktion kann das reaktive Hydroxylradikal entstehen. Da mitochondriale DNA keine funktionslosen Bereiche besitzt und über kein DNA-Reparatursystem verfügt, führt eine Schädigung der mitochondrialen DNA durch freie Radikale oft zu einer Funktionsstörung des Mitochondriums. Beschädigte Mitochondrien bedeuten für die Zelle und die entsprechenden Organe eine Verringerung der Energieausbeute. Von diesem Energieverlust ist das Gehirn besonders stark betroffen.

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3 Das Altern des Immunsystems geht mit einer verlangsamten Selbstreplikation und Differenzierung der Stammzellen einher. Infektionen lösen erst verzögert eine adäquate Immunantwort aus. Die nachlassende Immunfunktion beruht hauptsächlich auf der sinkenden Proliferationskapazität der T-Lymphocyten. Daneben spielen Autoimmunprozesse im höheren Alter ein nicht zu unterschätzende Rolle.

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