Neurochemie: Stellschrauben der Fettbremse

Schon so mancher hoffte auf die Wunderpille, mit der endlich die leidigen Fettpölsterchen verschwinden - vergeblich. Zu verzwickt sind die Regelkreise, mit denen der Körper seinen Appetit steuert.

Andreas Jahn

Leptos ist griechisch und heißt "dünn". "Leptin" nannten daher die Forscher um Jeffrey Friedman das von ihnen 1994 zufällig entdeckte Protein, das Mäuse dünn macht – und daher zur Hoffnung von Millionen beleibter Menschen avancieren sollte. Synthetisiert vom Fettgewebe, gelangt das Hormon über den Blutkreislauf ins Gehirn und unterdrückt hier das Hungergefühl.

Doch die Hoffnung, mit Leptin überflüssige Pölsterchen loszuwerden, erfüllten sich nicht. So einfach lässt sich der menschliche Körper doch nicht austricksen. Vermutlich sind viele Fettsüchtige resistent gegen die Wirkung des körpereigenen Hormons, sodass der Appetit trotz hohen Leptinspiegels erhalten bleibt.

Eine weitere zufällig entdeckte Substanz empfahl sich zunächst ebenfalls als pharmakologische Fettbremse: In den 1990er Jahren testeten Mediziner den Nervenwachstumsfaktor CNTF (ciliary neurotrophic factor) bei Patienten, die unter amyotropher Lateralsklerose litten. Gegen die Nervenkrankheit half das Mittel nur wenig, doch es trat eine unerwartete Nebenwirkung auf: Die Versuchspersonen verloren ihren Appetit und damit dramatisch an Gewicht.

Unter dem Namen Axokin wurde CNTF im Jahr 2003 an Fettsüchtigen getestet – mit zunächst beachtlichen Ergebnissen. Die Patienten nahmen tatsächlich ab, und die Wirkung blieb erstaunlich lang erhalten. Doch bei umfangreicheren Versuchsreihen entwickelten etliche Patienten Antikörper gegen CNTF, sodass sich auch hier die Hoffnungen als trügerisch erwiesen.

Doch wieso beeinflusst der Nervenwachstumsfaktor überhaupt das Körpergewicht? Dieser noch immer ungeklärten Frage gingen Maia Kokoeva und ihre Kollegen vom Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston nach. Die Forscher injizierten die Substanz in den Hypothalamus von Mäusen. In dieser Hirnregion – genauer gesagt im Nucleus arcuatus – wirkt auch der Appetitzügler Leptin. Gleichzeitig verabreichten die Wissenschaftler ihren Versuchsmäusen Bromdesoxyuridin – eine Substanz, die sich teilende Zellen markiert.

Hypothalamus | Die Substanz Bromdesoxyuridin markiert sich teilende Zellen. Damit ließ sich zeigen, dass im Hypothalamus von Mäusen, die mit CNTF behandelt wurden (rechts) deutlich mehr Nervenzellen entstehen als im Hypothalamus der Kontrolltiere ohne CNTF (links).

Wie erwartet, verschmähten die Mäuse die ihnen angebotenen Leckereien und machten stattdessen eine Schlankheitskur: Innerhalb von zwei Wochen verloren sie 16 Prozent ihres Körpergewichts. Gleichzeitig konnten die Forscher beobachten, dass im Hypothalamus zahlreiche neue Nervenzellen entstanden sind: Die mit CNTF behandelten Mäuse hatten hier fünfmal mehr markierte Neuronen als die Kontrollnager [1].

Offensichtlich, so vermuten die Forscher, regt CNTF das Neuronenwachstum im Hypothalamus an. Dadurch entstehen mehr Nervenzellen, die wiederum auf das körpereigene Leptin reagieren und so den Appetit nachhaltig zügeln.

Damit zeigen die Appetit kontrollierenden Regelkreise eine erstaunliche Veränderlichkeit, die dem erwachsenen Gehirn bisher nicht zugetraut wurden. Eine ähnliche Plastizität fanden Forscher vom Howard Hughes Medical Institute in Seattle – mit einer anderen Substanz.

Serge Luquet und seine Kollegen interessierten sich für das erst kürzlich entdeckte Aguti-Protein (AgRP; agouti-related protein). Bekannt war bereits, dass Neuronen, die AgRP sowie das Hungerhormon Neuropeptid Y (NPY) produzieren, eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Körpergewichts spielen. Durch einen biochemischen Trick konnten die Forscher die NPY/AgRP-Neurone gezielt ausschalten: Sie züchteten transgene Mäuse, bei denen die NPY/AgRP-Neurone das für normale Mäuse nicht giftige Diphtherietoxin binden.

Das bakterielle Gift zeigte Wirkung: Die behandelten Mäusen waren satt; nach sechs bis acht Tagen hatten sie ein Fünftel ihres Körpergewichts eingebüßt. Den Tieren fehlten demnach tatsächlich die Nervenzellen, die für einen gesunden Appetit sorgen.

Doch als die Wissenschaftler ihr Experiment mit jungen Mäusen wiederholten, erlebten sie eine Überraschung: Es geschah – nichts. Die weniger als acht Tage alten Tiere schienen den Verlust der NPY/AgRP-Neurone kompensieren zu können und fraßen daher wie gewohnt [2]. "Wenn man diese Nervenzellen abtötet, bevor sie voll funktionsfähig sind, dann findet das sich entwickelnde Gehirn einen Weg, den Verlust auszugleichen", erläutert Arbeitsgruppenleiter Richard Palmiter.

Die Regelkreise des Gehirns, die uns sagen, ob wir Hunger haben oder lieber verzichten, erweisen sich demnach als äußerst komplex. Außerdem können sie nachträglich umgebaut werden – vor allem in frühester Kindheit. Daher wird Fettbremsenwunderpille wohl noch auf sich warten lassen.