In den 1990er Jahren testeten französische Wissenschaftler, was im Mäusehirn durcheinandergerät, wenn man dort an Mitochondrien herumbastelt – also an den Energie erzeugenden Strukturen der Hirnzellen. Das Team untersuchte dabei zwei Mäusestämme mit jeweils unterschiedlichen mitochondrialen DNA-Sequenzen, genannt H und N. Schnell stand fest, dass sich die H-Mäuse besser in Labyrinthen zurechtfanden als ihre N-Cousins. Tauschte das Team aber die Mitochondrien der Tiere aus – sie erzeugten H-Mäuse mit N-Mitochondrien und N-Mäuse mit H-Mitochondrien –, änderte sich die Leistung der Tiere drastisch: Offenbar verlangsamten die Mitochondrien der N-Tiere den Lernprozess der H-Mäuse, während N-Mäuse mit H-Mitochondrien etwas schneller lernten. Zudem variierte das Verhalten der Tiere und auch ihre Hirnanatomie, wie die Genetiker Pierre Roubertoux von INSERM, dem französischen Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale in Marseille, weiter herausarbeiteten.

Dies alles verblüffte die Forscher. Bis dato hatte man angenommen, Unterschiede im mitochondrialen Genom hätten keine Auswirkungen auf die Biologie der Lebewesen: "Wir hatten vermutet, dass sich genetische Unterschiede im mitochondrialen Genom nicht auf den Organismus auswirken", sagt Damian Dowling, ein Evolutionsbiologe von der Monash University in Melbourne in Australien.

Das ändert sich nun: Immer mehr Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass Mitochondrien eben nicht nur Energielieferanten sind, sondern auch eine große Anzahl anderer Prozesse in den Zellen beeinflussen: Ihre Unterschiedlichkeit spielt durchaus eine Rolle in den Organismen und beeinflusst vom Zelltod bis zur Immunantwort viele Prozesse. Veränderungen in der mitochondrialen DNA spielen bei einigen häufigen Krankheiten eine Rolle, etwa bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie Krebs oder auch beim Alterungsprozess.

Die Mitochondrienvarianten verändern den Organismus womöglich als Folge der langen und engen gemeinsamen Evolution von Mitochondrienerbgut und dem viel größeren Kerngenom. Bei einer Hand voll unterschiedlicher Arten konnte mittlerweile gezeigt werden, dass der Austausch von gesunden Mitochondrien zwischen eng miteinander verwandten Stämmen – ähnlich wie bei den H- und N-Mäusen – die Balance im Genom verschiebt und wichtige Eigenschaften verändert. Diese Belege sollten wir nicht ignorieren, meinen Dowling und andere Wissenschaftler – sie stellen in Frage, ob die Methode am Menschen wirklich gefahrlos eingesetzt werden kann. Das ist aber bereits in naher Zukunft angedacht: Erst kürzlich hatte die britische Regierung ihr Okay zur Mitochondrienersatztherapie gegeben.

"Sogar die Standards für Shampoo scheinen mir strenger" (Ted Morrow)

Sie soll Frauen mit Mitochondrienfehlfunktion erlauben, gesunde Kinder zur Welt zu bringen: Die kranken Mitochondrien werden durch gesunde aus einer Spendereizelle ausgetauscht. Vor der Erteilung der Genehmigung hatte man sich dreieinhalb Jahre lang bemüht zu klären, ob ein "Drei-Eltern-Kind" – also ein Mensch mit DNA-Anteilen von drei Personen – auf gesundheitlich und ethisch unbedenklichem Weg entstehen kann. Viele Wissenschaftler meinen "Ja" – einige halten die Genehmigung jetzt aber noch für verfrüht. Die Entscheider "berücksichtigen nicht das Gesamtbild", warnt etwa Ted Morrow, ein Evolutionsbiologe an der University of Sussex in Brighton, Großbritannien, und befürwortet schärfere Sicherheitstests: "Sogar die Standards für Shampoo scheinen mir strenger."

Verteidigt wird die neuartige Therapie oft mit dem Argument, die Mitochondrien hätten nur geringen genetischen Einfluss. Tatsächlich macht sich das mitochondriale Genom im Vergleich zu drei Milliarden Basenpaaren in der DNA und 20 000 Genen des menschlichen Zellkerns eher bescheiden aus: Seine weniger als 17 000 Basenpaare mit gerade einmal 37 Genen werden nur von der Mutter an die Nachkommen weitergegeben. Allerdings kann eine Zelle Tausende von Kopien des Mitochondrienerbgutes enthalten, während sich im Kern nur zwei Genome finden – eines von der Mutter und eines vom Vater.

Das Verhältnis von Mitochondrien- und Kerngenom
© Nature, nach Daten aus: Innocenti, P. et al., Science 332, S. 845–848, 2011
(Ausschnitt)
 Bild vergrößernDas Verhältnis von Mitochondrien- und Kerngenom

Mitochondriale DNA kann zudem extrem schnell mutieren – ungefähr zehnmal so schnell wie Kern-DNA. Die dabei entstehenden Veränderungen sind für Genetiker von großer Bedeutung, denn mit ihnen lässt sich eine Art molekulare Uhr eichen. Sie half Wissenschaftlern, einen Stammbaum von Menschen mit verwandten mitochondrialen Genomen aufzustellen – den so genannten Haplogruppen –, die sich vor etwa 150 000 Jahren in Afrika herausbildeten. Aus zweien entwickelten sich schließlich auch die untergeordneten kleineren Haplogruppen, die heute überall auf der Welt zu finden sind.

Lange glaubte man, dass die genetischen Unterschiede in den Mitochondrien dieser Gruppen lediglich vergangene Völkerwanderungen abbilden. In den 1980er Jahren aber begannen Wissenschaftler, diese Überzeugung zu hinterfragen. "Mitochondrien kontrollieren zentrale Stoffwechselprozesse", sagt David Rand, Evolutionsbiologe an der Brown University in Providence, Rhode Island. "Ihre Veränderungen dürften demnach hochinteressant sein."

Eine Möglichkeit herauszufinden, ob Mitochondrien in einer Population eine andere Funktion haben als in einer anderen, ist, sie auszutauschen. Solche Experimente wären an Menschen ethisch nicht vertretbar und bei vielen Tierarten nicht praktikabel. Rand umging dieses Problem mit der Wahl seines Versuchstiers: der Taufliege. Er kreuzte zwei Fliegenstämme mit unterschiedlichen Mitochondrien wiederholt miteinander, bis die Mitochondrien des einen Stamms sauber mit dem Kerngenom des anderen gepaart waren.

Nun setzte er die Taufliegen mit ähnlichen Kerngenomen, aber unterschiedlichen Mitochondrien zusammen. Schnell dominierten hier nun Fliegen mit einem spezifischen mitochondrialen Genom über die anderen: Irgendetwas in ihren Mitochondrien bescherte ihnen einen Überlebensvorteil. Die Neugierde der Wissenschaftler war geweckt. Schließlich zeigten Rand, Dowling und eine ganze Reihe weiterer Forscher, dass eben nicht das mitochondriale Genom für sich Auswirkungen auf Lebensdauer, Fortpflanzungsrate, Entwicklung, Altern, Wachstum, Bewegung, Morphologie, Verhalten und andere Eigenschaften der Organismen hat: Vielmehr ist es sein Wechselspiel mit dem Kerngenom.

Zudem trifft dies nicht nur auf speziell gezüchtete Taufliegen oder Mäusestämme zu: In den letzten beiden Jahrzehnten kreuzte Ron Burton vom Scripps Research Institute im kalifornischen La Jolla eng miteinander verwandte Populationen von winzigen, in Gezeitentümpeln an der Pazifikküste lebenden Schalentieren, den Ruderfußkrebsen. Diese Kreuzungen, so fand Burton heraus, reduzierte die Fitness der Tiere oft dramatisch. Zwei Dinge ließ Burton vermuten, dass daran eine Wechselwirkung zwischen Kern- und Mitochondrien-DNA Schuld trägt: Zwar hatten die betroffenen Populationen alle sehr unterschiedliche mitochondriale Genome, trotzdem aber hingen die Defizite der schwächeren Kreuzungen immer irgendwie mit dem Energiestoffwechsel zusammen.

Der Durchbruch gelang Burton, als er weibliche Tiere aus der kranken Population mit Männchen paarte, die aus der Population der Mütter kranker Weibchen stammte. Die daraus entstehenden Nachkommen waren gesund – weil sie eine natürliche Kombination aus mitochondrialem und Kerngenom aufwiesen. "Das war wirklich auffällig", sagt Burton. "Wir haben es dann natürlich noch mit weiteren verschiedenen Kreuzungen verifiziert."

Die Ergebnisse auf Säugetiere zu übertragen, erwies sich dann als schwierig: Roubertoux brauchte zwölf Jahre und 20 Mäusegenerationen, bis er Mauslinien mit den planmäßig fehlverteilten Mitochondrien erzeugt hatte. Andere Studien bestätigen die Ergebnisse aber auch unabhängig davon. Douglas Wallace, Leiter des Zentrums für mitochondriale und epigenetische Medizin am Children's Hospital of Philadelphia, kombinierte den Kern von einem Labormäusestamm mit Mitochondrien einer Maus, die zwei verschiedene, aber normale mitochondriale Genome trug. Die daraus entstandenen Mäuse zeigten veränderte zirkadiane Rhythmen: Bei ihnen wich der physiologische Tag-Nacht-Wechsel von der natürlichen 24-Stunden-Norm ab. Die Mäuse schnitten auch im Labyrinth schlechter ab und wirkten im Vergleich zu normalen Mäusen gestresster, wenn sie bestimmten Laborbedingungen ausgesetzt waren.

Beim Menschen legen bislang nur indirekte Hinweise nahe, dass sich Unterschiede im mitochondrialen Genom von gesunden Individuen biologisch auswirken könnten. Einige bestimmte Mitochondrienhaplotypen konnten mit Krankheiten wie Typ-2-Diabetes, Parkinson und Krebs in Verbindung gebracht werden. Die natürlichen Variationen der Mitochondrien sollen zudem einen Einfluss auf generelle Körpermerkmale haben, etwa auf die Lebensdauer und eine besonders ausgeprägte sportliche Leistungsfähigkeit.

"Korrelationen sind zwar nur Korrelationen", gibt Göran Arnqvist, Evolutionsbiologe an der Universität Uppsala in Schweden, zu bedenken, "allerdings kennen wir nun schon ausreichend viele Korrelationen, um ahnen zu können, dass an der Sache mit der mitochondrialen DNA etwas dran ist."

Paarung von Kraftwerken

Bleibt die Frage, wie diese Veränderungen derart viele verschiedene biologische Funktionen beeinflussen können. Eine Teilantwort scheint bei der Interaktion zwischen mitochondrialer und Kern-DNA zu liegen: Ungefähr 1500 Gene des Zellkerns beteiligen sich an Funktionen der Mitochondrien – darunter 76 Gene für spezielle Proteine, die an von Mitochondrien produzierte Peptide binden.

Typische Varianten könnten sich auf solche Interaktionen auswirken. Muss ein Mitochondrienprotein zum Beispiel exakt an eine spezielle Andockstelle im Kern passen, so können schon kleinste Veränderungen in der Struktur an einem der Bindungspartner den Prozess stören – eine Theorie, die Forscher anhand von 3-D-Modellen bereits nachvollziehen können.

Eine im Jahr 2009 publizierte Studie verglich zwei Zelltypen mit jeweils der gleichen Kern-DNA, aber mit Mitochondrien von zwei verschiedenen gängigen europäischen menschlichen Linien (den Haplogruppen J und H). Es zeigte sich, dass Zellen mit Mitochondrien der Haplogruppe J mehr als doppelt so viele Kopien des mitochondrialen Erbguts enthielten wie jene der Haplogruppe H – ein Unterschied, der, so vermuten die Wissenschaftler, einen großen Einfluss auf die Produktion von mitochondrialen Proteinen hat.

Solche Effekte könnten beeinflussen, wie viel Energie Mitochondrien bereitstellen. Das hätte Konsequenzen für zahlreiche zelluläre Aktivitäten. Neue Erkenntnisse weisen aber in eine noch andere Richtung: Mitochondrien könnten eine weitreichendere biologische Bedeutung haben. Viele Moleküle, die während der Energieproduktion anfallen – etwa freie Radikale – beeinflussen sehr direkt Prozesse, die an Alterung und Entzündungen sowie einigen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt sind. Der Beweis gelang vor Kurzem einem Team von Wissenschaftlern um Gerald Shadel von der Yale University in New Haven, Conneticut: An Mäusen zeigten sie, dass mitochondriale DNA selbst eine angeborene Immunantwort auf virale Infektionen hervorrufen kann. "Mitochondrien sind nicht nur Kraftwerke", sagt Rand. "Sie sind in gewisser Weise auch eine Schaltzentrale, ein Thermostat für die Zelle und ein Anzeiger dafür, wie es ihr geht."

Andere Wissenschaftler fanden hinreichend viele Belege für eine ganz neue Klasse von mitochondrialen Peptiden, die möglicherweise in den Sequenzen anderer Mitochondriengene kodiert werden. Eines davon ist Humanin, ein kurzes, 2001 von japanischen Wissenschaftlern entdecktes Peptid. Es erhöht die Sensitivität für Insulin in für Diabetes anfälligen Ratten und Mäusen. Die Sequenz, die das Peptid kodiert, versteckt sich offenbar im mitochondrialen Gen für die 16S rRNA. Im März fanden Wissenschaftler in den Vereinigten Staaten ein zweites mögliches Beispiel für diese neue Proteinklasse: MOTS-c wird ebenfalls in einem kurzen DNA-Stück kodiert, das in einem anderen Gen liegt. MOTS-c wirkt wie ein Hormon und unterstützt, wenn es in Mäuse injiziert wird, die Insulinsensibilität und schützt vor Übergewicht.

Einige Wissenschaftler vermuten deshalb nun, dass mitochondriale DNA ein großes Spektrum an biologisch aktiven Molekülen – andere kleine Peptide ebenso wie kleine RNA-Ketten – produziert, die Teil eines ganzen Netzwerks der Kommunikation zwischen mitochondrialen und Kerngenomen sind. "Die hohe Lebensfähigkeit von komplexem Leben – dem eukorayotischen Leben – hängt von einem wirklich gut koordinierten, sehr starken Set von Interaktionen zwischen diesen zwei Genomen ab", sagt Dowling. Es ist eine Partnerschaft, die sich im Lauf von Jahrtausenden der Evolution entwickelt und geformt hat.

Diese Kommunikation ist im Zuge der langen Evolution präzise abgestimmt worden, und vielen Biologen bereitete es Kopfschmerzen, sie nun mit der Mitochondrienersatztherapie womöglich zu stören. Die Ergebnisse der in anderen Lebewesen durchgeführten Mitochondrienaustauschexperimente sollten keinesfalls unbeachtet bleiben, meinen sie. "Wir haben bisher im Hinblick auf das Zusammenspiel von Mitochondrien und Zellkern zwischen Fliegen und Menschen keinen nennenswerten Unterschied gefunden", warnt Klaus Reinhardt, Evolutionsbiologe an der Universität Tübingen.

Zwar könnten die Auswirkungen auf die Gesundheit möglicherweise nicht dramatisch sein, meint Burton, und sie würden vielleicht auch erst Jahrzehnte nach der Geburt sichtbar. "Aber ich denke, dass es definitiv möglich ist, am Ende so etwas wie Unfruchtbarkeit, unterschiedlichste Stoffwechselsyndrome oder Veränderungen im grundlegenden Metabolismus zu beobachten."

Aufruf zur Vorsicht

Reinhardt, Dowling und Morrow haben ihre Bedenken in einer 2013 in "Science" erschienenen Veröffentlichung geäußert. Sie fordern Studien, die explizit den Gesundheitszustand von ausgewachsenen Säugetieren nach einer mitochondrialen Ersatztherapie untersuchen. Wissenschaftler sollten, so argumentieren sie, zumindest Diskrepanzen zwischen den verschiedenen Haplotypen herausarbeiten. Damit hoffen sie sicherzustellen, dass die Mitochondrien vom Spender und vom Empfänger zumindest vom gleichen Haplotypen stammen, bevor sie transplantiert werden. Zum derzeitigen Zeitpunkt bereits nach vorne zu preschen, "setze die Familien einem noch unwägbaren Risiko aus", warnen sie.

Andere Forscher widersprechen. Wissenschaftler von der Newcastle University in Großbritannien und der Oregon Health & Science University (OHSU) in Beaverton, beides Pionierinstitute im Bereich der Mitochondrienersatztherapie, argumentieren mit den vollkommen gesunden Makaken-Affen, die 2009 nach einer Mitochondrienersatztherapie an der OHSU geboren wurden.

Sie weisen auch darauf hin, dass die meisten Beweise für die Risiken aus Studien mit Fliegenstämmen stammen, die durch Inzucht hochgezüchtet wurden – ein Prozess, der genetische Unterschiede zwischen den Stämmen verstärkt und damit eine größere Diskrepanz erzeugt, wenn die Mitochondrien ausgetauscht werden. Solche Studien haben wenig Relevanz für menschliche Populationen, die sich ständig untereinander vermehren, argumentieren sie. Der "Mangel an zuverlässigen Beweisen, dass mitchondrialnukleare Wechselwirkungen ein Grund für Krankheiten in ausreichend großen Populationen sind", schrieben sie, "ist die notwendige Bestätigung, um weiterzumachen."

"Ist da wirklich etwas, das große Schwierigkeiten verursachen wird?" (Doug Turnbull)

Doug Turnbull, der die Gruppe aus Newcastle leitet, führt auch an, dass Korrelationen zwischen verschiedenen menschlichen Mitochondrienhaplotypen und weit verbreiteten Krankheiten nicht maßgeblich sind. "Wenn wir keinen Beweis finden können", sagt er, "ist es dann wirklich etwas, was große Schwierigkeiten verursachen wird?"

In Großbritannien stützt sich die staatliche Genehmigung letztlich auf einen in 2014 vorgelegten Bericht des wissenschaftlichen Überprüfungsausschuss der Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA), dem Gremium, das im Vereinigten Königreich auch die Praxis der künstlichen Befruchtungen regelt. Der Vorsitzende des Ausschusses, Andy Greenfield vom Medical Research Council, wollte sich zur Debatte nicht äußern. Schriftlich meint die HFEA, dass ihre Beschlussfassung "zeitaufwändig und so komplex wie die Daten selbst" verlaufen ist. Allerdings hätten die meisten Befragten vor dem Ausschuss mögliche Probleme als "höchstens gering oder nicht existent" eingestuft. Daher empfiehlt der Abschlussbericht des Ausschusses nur, dass auf einen Abgleich von Haplogruppen nur "als Vorsichtsmaßnahme" geachtet werden könne – ergänzt aber, dass die dadurch zu erwartenden Vorteile "wahrscheinlich geringfügig" seien.

Einige Kritiker der Entscheidung räumen ein, dass es sich für Frauen lohnen könnte, das Risiko einer Mitochondrienersatztherapie in Kauf zu nehmen – etwa, wenn sie damit verhindern können, dass sie eine seltene und schwer wiegende Erkrankung an ihre Kinder weitergeben. Viele denken allerdings auch, es sollte zunächst noch einige Zeit ins Land gehen, damit die Risiken besser abgewogen werden können. Sie befürchten zudem, dass die Befürworter der Therapie die Rolle der Mitochondrien generell unterschätzen – zum Beispiel wenn sie den Mitochondrienaustausch mit dem simplen Wechsel von Batterien in einer Kamera vergleichen. Kritiker warnen davor, die verschiedenen Prozesse unberücksichtigt zu lassen, an denen die Organellen beteiligt sind – das könnte am Ende dazu beitragen, dass die Technik des Mitochondrienaustausches nicht mehr ausreichend kontrolliert und in Kinderwunschzentren allzu bereitwillig eingesetzt wird.

"Vielleicht wenige tausend Menschen leiden an einer mitochondrialen Erkrankung", gibt David Keefe, ein Reproduktionsbiologe am Langone Medical Center der New York University, zu bedenken. "Es gibt gleichzeitig aber viele Millionen von Frauen, die zeugungsunfähig sind und das vielleicht als Möglichkeit sehen, die Kraftwerke in ihren Eizellen ersetzt zu bekommen."

Zumindest eine Klinik in den Vereinigten Staaten hat bereits in den späten 1990er Jahren Zytoplasma aus Spendereizellen eingesetzt, um Eizellen von unfruchtbaren Frauen zu "normalisieren". Mit der Methode, bei der wahrscheinlich auch Mitochondrien transferiert wurden, wurden 17 Kinder gezeugt, bevor die US Food and Drug Administration einschritt und weitere Blege für die Verträglichkeit der Methode forderte. 2001 nahm die Klinik die Methode aus dem Programm. Über den Gesundheitszustand der Kinder, die durch diese Methode gezeugt und geboren wurden, ist kaum etwas bekannt.

Turnbull weist das Argument zurück. "In Großbritannien sagt die Gesetzgebung eindeutig, dass Mitochondrienspenden nur benutzt werden dürfen, um schwere mitochondriale Krankheiten zu verhindern", erklärt er. "Ich denke nicht, dass es deutliche Beweise dafür gibt, dass die Methode für irgendetwas anderes nützlich wäre."

Keiner kann voraussehen, was auf dem boomenden Feld der Mitochondrienforschung als Nächstes aufgedeckt wird – immerhin stimmen aber alle Seiten darin überein, dass sich noch nicht genau sagen lässt, was wirklich passiert, wenn Ärzte Mitochondrien in Menschen austauschen. Für Dowling zumindest ist es eine wissenschaftliche Debatte, bei der er am Ende lieber nicht Recht behalten möchte. "Ich würde mir wünschen, dass es funktioniert, damit Frauen, die an Mitochondrienerkrankungen leiden, gesunde Kinder bekommen können", sagt er. "Also hoffe ich, dass wir falsch liegen."



Der Artikel ist im Original "The hidden risks for 'three-person' babies" in "Nature" erschienen.