Wenn Christine Rohdes Studenten ausschwärmen, geht es nicht um seltene Pflanzen oder Vögel. Die Biologin schickt die jungen Leute auf Phagenjagd. Phagen sind Viren, die Bakterien infizieren. Man findet sie überall, auch im menschlichen Körper. Doch die Phagenfänger der TU Braunschweig zieht es zu den Gewässern der Stadt. "Da wird man besonders schnell fündig", sagt Rohde, die am Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH für eine Spezialsammlung mit bisher rund 350 verschiedenen Bakteriophagen verantwortlich ist.

Die Braunschweiger Sammler haben erst kürzlich neue Phagen entdeckt, die es auf Achromobacter abgesehen haben: ein Bakterium, das sich gern in hartnäckigen Biofilmen aufhält und chronisch kranken Menschen zu schaffen macht. Diese Neuentdeckung ist nun Bestandteil einer Therapiephagenbank, die gerade angelegt wurde. Hier sollen Phagen gesammelt werden, die medizinisch interessante Bakterien, Krankheitserreger, gezielt infizieren und abtöten können. Eine gute Idee zur richtigen Zeit. Denn die Phagentherapie ist einer von mehreren alternativen Behandlungsansätzen, die in den Fokus der Forschung rücken, weil die klassischen Antibiotika zunehmend wirkungslos werden.

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© CDC / Janice Haney Carr
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Jedes Jahr stecken sich in Europa rund 400 000 Menschen mit multiresistenten Keimen an, 25 000 sterben. Eine ähnliche Zahl von Todesfällen vermeldete Mitte September der Direktor der amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention, Tom Frieden, für die USA. Bei der Vorstellung eines CDC-Reports über Antibiotikaresistenzen warnte Frieden, dass die Menschheit kurz davor stehe, in die postantibiotische Ära einzutreten. Was das konkret heißt, zeigt zum Beispiel der Fall von Mariana Bridi da Costa. Das brasilianische Model starb an einem Multiorganversagen, als sich in ihrem Körper – in Folge eines Harnwegsinfekts – resistente Bakterien ausbreiteten.

Zu allem Übel geht den forschenden Pharmafirmen im Wettlauf mit den Krankheitserregern die Luft aus. Im goldenen Zeitalter der Antibiotikaentdeckungen wurden zwischen 1929 und den 1970er Jahren mehr als 20 neue Antibiotikaklassen auf den Markt gebracht. Seither sind es nur noch zwei [1]. "Phagen als die natürlichen Feinde der Bakterien sind eine ernst zu nehmende Alternative zur Antibiotikatherapie", sagt Rohde. Die Idee, Phagen für die Therapie einzusetzen, ist schon fast 100 Jahre alt. Doch in der Begeisterung über die Wirksamkeit der Antibiotika wurden die Erforschung und Herstellung von Phagenpräparaten in den USA und Deutschland eingestellt. Nicht so in Georgien und Polen, wo man Phagencocktails für die Behandlung verschiedener bakterieller Infekte auch heute in der Apotheke bekommen kann.

Eine Alternative: Bakteriophagen

Die Phagentherapie scheint mehrere Vorteile zu haben. So infizieren Phagen immer nur bestimmte Bakterienarten; und werden bei einer Infektion Phagen genutzt, die nur die Krankheitserreger abtöten, bleibt die natürliche Bakteriengemeinschaft eines Menschen unangetastet. Außerdem sind die Phagen ein gewissermaßen anpassungsfähiges Medikament. Denn es erhöht seine Dosis je nach Bedarf selbst: Sind viele Bakterien vor Ort, so wächst auch die Zahl der Phagen, die sich in den Bakterien vervielfältigen – sie werden frei, sobald die Bakterienzelle platzt und abstirbt. Sind alle Wirtsbakterien verschwunden, fehlt den Phagen die Lebensgrundlage und auch sie verschwinden.

"Die natürlichen Feinde der Bakterien sind eine ernst zu nehmende Alternative" (Christine Rohde)

Laut den Erfahrungen aus Georgien und einigen wenigen Studien verursacht die Phagentherapie bisher keine Nebenwirkungen. In einer abgeschlossenen klinischen Phase-II-Studie etwa testeten britische Forscher die Phagentherapie bei 12 Personen, die an einer chronischen Mittelohrentzündung litten [2]. Die Symptome verbesserten sich, die Bakterienzahl sank, und Nebenwirkungen waren nicht zu verzeichnen. Einige kleine Studien in den USA, Großbritannien und Belgien lieferten weitere Hinweise auf die Wirksamkeit einer Phagenbehandlung zum Beispiel bei Hautgeschwüren. Größere Studien müssen folgen, um ein klareres Bild über den Nutzen zu bekommen. "Klinische Studien für jeden einzelnen Phagen zu fordern, ist auf Grund der Dringlichkeit im konkreten Patientenfall jedoch absurd", sagt Christine Rohde.

Dass die Phagentherapie hier zu Lande noch nicht routinemäßig zum Einsatz kommt, liegt nur zum Teil am Mangel aussagekräftiger Studien. Die größte Hürde für die Nutzung von Bakteriophagen in Europa ist ihre unklare Position im juristischen Regelwerk, schreiben Isabelle Huys und andere belgische Forscher vom Department of Pharmaceutical und Pharmacological Sciences an der Universität Leuwen [3]. Phagen sind kein Arzneistoff im klassischen Sinn. Aber sollen sie als biologisches Arzneimittel (wie Impfstoffe) oder als ein Arzneimittel für neuartige Therapien (wie Gentherapie) eingestuft werden?

Im Braunschweiger Institut werden die Phagen isoliert, vermehrt und in flüssigem Stickstoff verwahrt. "Dabei können wir die Phagen auf Herz und Nieren prüfen und deren Genom analysieren, um auszuschließen, dass sie Toxine oder Gene für Antibiotikaresistenzen mit sich tragen", sagt Rohde. Bevor Phagen in der Therapie eingesetzt werden können, müssen sie genau charakterisiert, aber auch auf ihre Effektivität hin geprüft werden, fordern Laurent Debarbieux und andere Wissenschaftler vom Pasteur-Institut in Paris [4]. Nicht alle Phagen, die im Labor eine Bakterienkultur sichtbar angriffen, täten dies auch im Körper eines Infizierten, wo ganz andere Bedingungen herrschten. Um gute Effekte zu erzielen, müssten die Phagen bei der Behandlung eines bakteriellen Infekts womöglich zusammen mit anderen Medikamenten, zum Beispiel Antibiotika, gegeben werden, schreiben die französischen Forscher.

Bereits vor zwei Jahren hatte Debarbieuxs Team im Experiment an Mäusen die Wirksamkeit einer Phagentherapie eindrücklich demonstriert [5]. Wurden den Tieren einige Zeit, nachdem sie mit tödlichen Bakterien der Sorte Pseudomonas aeruginosa infiziert worden waren, PAK-P3-Bakteriophagen in die Nase gesprüht, überlebten 95 Prozent der Tiere. Die stäbchenförmigen Bakterien sind weit verbreitet und können Lungenentzündungen und Wundinfektionen verursachen. Bei Patienten mit Mukoviszidose endet eine Infektion mit diesen Bakterien häufig tödlich.

Oder aber: Bakterien entwaffnen

Auch in den Petrischalen im Labor von Rolf Kümmerli wachsen Bakterien der Art P. aeruginosa. Kümmerli ist Mikrobiologe am Institut für Pflanzenbiologie an der Universität Zürich. "Weil viele der klassischen Antibiotika nicht mehr wirken, kommen nun verstärkt ganz andere Behandlungsansätze ins Spiel", sagt auch er. Kümmerli erforscht, wie den Bakterien die Waffen genommen werden können, die sie für den Wirt, der sich angesteckt hat, so gefährlich machen. Bei diesen Antivirulenzansätzen würden die Bakterien also nicht abgetötet, wie es die klassischen Antibiotika tun, sondern im Idealfall lediglich unschädlich gemacht, sagt Kümmerli.

Wissenschaftler überall auf der Welt haben noch einige andere Ideen gesammelt, mit deren Hilfe gefährliche Bakterien gezähmt werden könnten. All diese Forschungen befinden sich aber noch im Anfangsstadium und werden allenfalls im Tiermodell getestet. Mit neuen Wirkstoffen sollen zum Beispiel Haftmoleküle blockiert werden, mit denen sich die Bakterien an die Zellen des Wirts anlagern oder auch stabile Biofilme ausbilden, die für das Immunsystem kaum zugänglich sind. Besonders attraktive Zielmoleküle scheinen auch diejenigen zu sein, über die die Bakterien miteinander kommunizieren. Hemmstoffe oder Enzyme, die diese "Quorum-Sensing-Signale" blockieren, befinden sich in der Entwicklung [6].

Rolf Kümmerli untersucht ebenfalls, wie Bakterien miteinander kooperieren – wie sie sich zum Beispiel bei einer Infektion gemeinsam im Wirtsorganismus durchsetzen. Dabei hat es der Mikrobiologe auf die Moleküle abgesehen, mit denen Bakterien Eisenionen im Wirt einfangen, die sie für ihr eigenes Wachstum benötigen. Diese so genannten Siderophore werden von den Bakterien produziert und an die Umgebung abgegeben. Dort kommen sie den Produzenten selbst zu Gute, aber auch denjenigen Bakterien, die keine Siderophore herstellen. "Die Hemmung solcher Moleküle, die als 'Allgemeingüter' fungieren und ohne die sich eine Bakteriengemeinschaft nicht dauerhaft in einem Wirt niederlassen kann, bringt medizinisch einen deutlichen Vorteil", erklärt Kümmerli.

Hemmstoffe gegen solche "Allgemeingüter" würden alle Bakterien gleichermaßen treffen. Resistente Bakterien, die wieder Siderophore produzieren können, müssten diesen Nutzen mit den nicht resistenten Bakterien teilen. Sie haben aber wegen der Produktion der Siderophore höhere Energiekosten und sind den anderen Bakterien dadurch unter dem Strich nicht überlegen. Im Idealfall wäre ein Wirkstoff hilfreich, der sich gegen Siderophore richtet oder gegen andere Moleküle, die Bakterien zum Wohl aller freisetzen, weil sich die Bedingungen für eine Vermehrung der Krankheitserreger insgesamt verschlechtern und damit ihr Potenzial, den Wirt ernsthaft zu schaden.

Ob Bakteriophagen oder Antivirulenzstrategien: Die Suche nach neuen Wirkstoffen gegen Bakterien ist nur eine der Forderungen aus dem Vier-Punkte-Plan, den CDC-Direktor Tom Frieden zur Rettung der Antibiotikatherapie vorgeschlagen hat. Neben der drastischen Reduzierung unnötiger Antibiotikaeinnahmen und einer genauen Erfassung – wo treten welche reistenten Keime auf? – komme es vor allem auf die Prävention an. Ein Punkt, der häufig durchrutscht und nicht ernst genug genommen wird. Dabei müssten Menschen erst gar nicht mit antibiotischen Medikamenten behandelt werden, wenn es zum Beispiel mit Handhygiene und Isolationsmaßnahmen gelänge, die Ausbreitung eines Krankheitserregers zu stoppen.