Krebsforscher können die Genome von Tumorzellen sequenzieren, sie auf abnormale Genaktivitäten hin untersuchen, nach verräterischen Proteinen fahnden und ihr Wachstum in der Petrischale analysieren. Bisher gelang es ihnen allerdings nicht, die entarteten Zellen bei dem zu verfolgen, was für die Patienten das wirklich Entscheidende ist: der Tumorbildung. Nun berichten drei Arbeitsgruppen, dass sie bei ihrer Arbeit an Mäusen genau dies beobachten konnten [1-3]. Ihre Ergebnisse stützen die These, dass eine kleine Population von Zellen das Tumorwachstum antreibt und dass eine Heilung womöglich nur dann möglich ist, wenn diese Zellen abgetötet werden.

Noch wisse man nicht, ob diese Ergebnisse aus Hirn-, Darm- und Hauttumoren auf andere Krebsarten übertragbar sind, erklärt Luis Parada vom Southwestern Medical Center der University of Texas in Dallas, der die Studie an Hirntumoren leitete [2]. Sollte sich das aber bestätigen, dann "wird es einen Paradigmenwechsel in der Art und Weise geben, wie die Wirksamkeit von Chemotherapien bewertet und wie Medikamente entwickelt werden", meint er. Statt darauf zu achten, ob eine Behandlung einen Tumor schrumpfen lässt, würden Forscher untersuchen, ob er die richtigen Zellen tötet.

Hintergrund des Szenarios ist die überzeugende, aber kontrovers diskutierte Hypothese, dass viele Tumoren "Krebsstammzellen" enthalten, die ständig neue Krebszellen nachliefern, ähnlich wie normale Stammzellen bei Körpergewebe. Frühere Studien hatten diese Vorstellung überprüft, indem sie Zellen aus Tumorbiopsien anhand verschiedener Faktoren wie Oberflächenmarker in Untergruppen einteilten und diese wiederum in Mäuse injizierten. Im Prinzip sind solche Zellen, die dann in den Tieren wiederum Tumoren auslösten, Krebsstammzellen. Kritiker jedoch wiesen darauf hin, dass sich die Zellen durch die Transplantation nicht mehr in ihrer natürlichen Umgebung befinden und daher ihr Verhalten geändert haben könnten. "Man sieht, was eine Zelle alles tun kann, aber man sieht nicht, was Zellen tatsächlich tun", erläutert Cédric Blanpain von der Freien Universität Brüssel, der die Hautkrebsstudie mit leitete [1].

Auf drei Wegen zum Ziel

Alle drei Arbeitsgruppen nutzten genetische Verfahren, um die bisherige Wissenslücke zu schließen. Parada und seine Mitarbeiter untersuchten zunächst, ob sich ein genetischer Marker, den gesunde adulte neuronale Stammzellen aufweisen, nicht aber ihre Abkömmlinge, auch in Glioblastomen (einer Form von Hirntumor) finden lässt. Tatsächlich entdeckten sie in allen Tumoren mindestens ein paar Zellen, die diesen Marker trugen – mutmaßliche Stammzellen. Daneben enthielten die Tumoren auch viele Zellen ohne den Marker [2]. Diese markerlosen Zellen konnten durch eine Standard-Chemotherapie abgetötet werden, doch die Tumoren kehrten schnell zurück. Weitere Experimente zeigten, dass die markerlosen Zellen von Vorläuferzellen abstammten, die den entsprechenden Marker enthielten. Als die Forscher daraufhin die Chemotherapie mit einem genetischen Trick verknüpften, der diese Vorläuferzellen unterdrückte, schrumpften die Tumoren zu Rudimenten, die nicht mehr an Glioblastome erinnerten, erzählt Parada.

Markierte Krebststammzellen
© G. Driessens
(Ausschnitt)
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Zum ersten Mal überhaupt haben es Forscher geschafft, die einzelnen Zelllinien eines Tumors direkt zu verfolgen. In dieser Abbildung eines Hautkrebstumors stammen alle Zellen, die rot markiert sind, von einer einzelnen Krebsstammzelle ab.

Unterdessen konzentrierten sich Hans Clevers, Stammzellforscher am Hubrecht-Institut in Utrecht, und seine Kollegen auf den Darm. Wie sie in einer früheren Arbeit gezeigt hatten, findet sich ein genetischer Marker von gesunden Darmstammzellen auch bei Stammzellen gutartiger Darmtumoren, die sich zu Darmkrebs entwickeln [4]. In ihrer neuesten Studie entwickelten die Wissenschaftler Mäuse mit einem Marker-Gen, das durch ein Medikament angeregt werden kann. In aktivierter Form bringt es eine Zelle dazu, fluoreszierende Moleküle in einer von vier Farben herzustellen. Da ihr Experiment ausschließlich Tumoren hervorbrachte, deren verschiedene Zelltypen einheitlich gefärbt waren, schlossen die Forscher, dass sie alle aus jeweils einer einzigen Stammzelle hervorgegangen waren. Um zu prüfen, ob die Stammzellen weiterhin aktiv waren, fügte Clevers eine weitere, niedrige Dosis des Medikaments hinzu, wodurch einige Stammzellen ihre Farbe änderten. Daraus entwickelte sich neues Tumorgewebe in dieser neuen Farbe: Die Stammzellen waren also nach wie vor am Werk, Krebszellen verschiedenen Typs zu generieren [2].

In der Hautkrebsstudie hatten Blanpain und seine Arbeitsgruppe einzelne Tumorzellen markiert, ohne sich gezielt auf Stammzellen zu konzentrieren [1]. Sie stellten fest, dass die Zellen zwei unterschiedliche Muster in der Zellteilung zeigten: Entweder produzierten sie eine Handvoll Zellen und ließen dann allmählich nach oder sie produzierten am laufenden Band Unmengen von Zellen. Wieder deuteten die Ergebnisse auf eine kleine Population von Zellen als Motor des Tumorwachstums hin. Und je aggressiver die Tumoren wurden, desto eher produzierten sie neue Stammzellen – die unbegrenzt teilungsfähig sind – statt differenzierter Zellen, die sich nicht mehr unendlich teilen können [3]. Darin könnte sich eine Möglichkeit verbergen, die Tumorentwicklung schon frühzeitig zu stoppen, erklärt Blanpain. Anstatt beispielsweise die Krebsstammzellen abzutöten, könnte man auch versuchen, sie auf den anderen Weg der Zellteilung zu zwingen, so dass sie diese letztendlich von selbst einstellen.

Wie komplex ist das Verhalten wirklich?

Die drei Publikationen bieten deutliche experimentelle Belege dafür, dass Krebsstammzellen existieren, sagt Robert Weinberg, Krebsforscher am Whitehead Institute in Cambridge, Massachusetts: "Sie liefern einen fundamentalen Beitrag zur Bestätigung des Konzepts der Krebsstammzellen." Doch womöglich verhalten sich Krebszellen noch weit komplexer als hier beobachtet, mahnt er weiter. Zum Beispiel könnte es sein, dass sich im Tumor ausdifferenzierte Zellen wieder in Stammzellen zurückverwandeln.

Im nächsten Schritt müsste nun geklärt werden, wie die in ihren Studien herauskristallisierten Krebsstammzellen nun mit jenen Kandidaten aus den Transplantationsstudien zusammenhängen, so die drei Arbeitsgruppen. Wissenschaftler suchen ständig nach neuen Methoden, um diese Zellen abzutöten, nun haben sie noch mehr Werkzeuge an der Hand, um zu prüfen, ob ihre Strategie aufgeht.

Dieser Artikel erschien unter dem Titel "Cancer stem cells tracked" in Nature 488, S. 13-14, 2012