Seit den Zeiten vor rund vier Milliarden Jahren – die Erde war gerade als allmählich abkühlender, rasant um sich selbst rotierender und die Sonne umkreisender Glutball entstanden – hat sich einiges verändert, eines aber ist gleich geblieben: Verlässlich folgt auf den hellen Tag auf Erden eine dunkle Nacht. Auf diesen recht vorhersehbaren Wechsel hat sich im Laufe der Evolution nahezu jede Lebensform auf der Erde einzustellen gewusst. Ob Bakterium, Pflanze oder Mensch, alle folgen einem für sie passenden, regelmäßigen zirkadianen Rhythmus, der bei Bedarf subtil an den Hell- und Dunkelphasen nachjustiert werden kann – je nach Bedarf der Lebensform in ihrem Habitat. Das dafür nötige Werkzeug und Sensorium, die innere Uhr des Lebens, ist eine physiologische Meisterleistung der Zellen. Wie sie tickt, haben Generationen von Wissenschaftlern erforscht und allmählich herausgefunden – und drei davon, die US-Amerikaner Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash and Michael W. Young, sind für ihren Beitrag nun mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2017 geehrt worden.

Die Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin 2017
© Nobel Media 2017. Illustrationen: N. Elmehed
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Drei US-Amerikaner erhalten 2017 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin: Jeffrey C. Hall (links), Michael Rosbash (Mitte) und Michael W. Young (rechts). Hall, geboren 1945 in New York, arbeitete bis vor Kurzem noch an der University of Maine, Rosbash (Jahrgang 1944 aus Kansas City) ist seit den 1980er Jahren an der Brandeis University beschäftigt, Young (1949 in Miami geboren) forscht noch immer an der Rockefeller University in New York.

Schon im 18. Jahrhundert und noch bis in die Moderne der physiologischen Forschung war die Idee einer inneren Uhr allerdings hoch umstritten. Denn: Ist sie nicht eigentlich überflüssig? Könnte man als Lebewesen nicht einfach messen, wann es hell und dunkel ist, darauf reagieren und sich komplizierte Zeitmesser sparen? So einfach ist es aber nicht, wie 1729 der französische Astronom Jean Jaques d'Ortous de Mairan ahnte: Er experimentierte mit Mimosepflanzen, die immer tagsüber ihre Blattfiedern offen halten und nachts schließen. Allerdings behalten sie eben dieses rhythmische Verhalten auch bei, wenn sie tagelang im künstlichen Dauerdunkel gehalten werden. Wie, außer mit einer inneren Uhr, könnten sie dies hinbekommen?

Ähnliche, technisch ausgefeiltere Experimente mit dem selben Resultat nahm gut zwei Jahrhunderte später auch der deutsche Pflanzenphysiologe Erwin Bünning vor: Er hatte die Bewegungen einzelner Blätter mit einem mechanisch verbundenen Wellenschreiber dokumentiert. Und in den 1960er Jahren belegten Jürgen Aschoff und seine Mitarbeiter vom Max-Planck-Institut für Verhaltensphysiologie in Seewiesen, dass auch Menschen einer inneren Uhr folgen: Sie hatten nicht Mimosen, sondern freiwillige Versuchspersonen eine Zeit lang abgeschirmt in einem Bunker ohne Tageslicht, Uhren oder sonstige Anhaltspunkte für die herrschende Tageszeit beobachtet und herausgefunden, dass sich bei ihnen ein fast normaler Schlaf-wach-Zyklus von rund 25 Stunden einstellte.

Wie die Zellen von Pflanzen und Menschen Zeit messen, haben Wissenschaftler aber vor allem an Fliegen gelernt – so auch die jetzt ausgezeichneten Laureaten Hall, Rosbash und Young. Sie stützen sich dabei auf wichtige genetische Vorarbeiten aus den 1970er Jahren, die Seymour Benzer und Ronald Konopka am California Institute of Technology gelangen, wo einst mit Thomas Hunt Morgan schon der Papst der Fliegengenetik gewirkt hatte. Benzer und Konopka entdeckten, dass Taufliegen individuelle Charakteristiken ihrer inneren Uhr vererben können, und dass dafür ein Gen namens period entscheidend ist. Mutationen in diesem Gen sorgen dafür, dass die innere Uhr der Tiere nicht mehr funktioniert.

Ein knappes Jahrzehnt darauf standen schließlich deutlich ausgefeiltere genetische Methoden zur Verfügung, um die Aufgabe von period genauer zu durchleuchten. Daran machten sich bis Mitte der 1980er Jahre Jeffrey Hall und Michael Rosbash an der Brandeis University in Boston und Michael Young an der Rockefeller University: Sie isolierten und sequenzierten period und untersuchten, wie es in der Zelle arbeitet. Dabei erkannten sie, dass sich das Produkt des Gens, das Protein period (oder PER), in Fliegenneuronen in einem verräterischen 24-Stunden-Rhythmus oszillierend ansammelt und wieder abbaut. Die höchste Konzentration erreicht PER dabei mitten in der Nacht. Irgendwie steuert die PER-Menge den Tag-Nacht-Rhythmus – und etwas die PER-Menge, schlussfolgerte die Forschergemeinde. Aber was, und wie?

"You are kidding me" (Michael Rosbash, beim Anruf des Nobelpreiskomitees)

Ein paar schlussendlich falsche, aber kreative Vorschläge von damals sind es auch heute noch wert, rekapituliert zu werden. So spekulierten manche, PER könnte auf Membrankanäle einwirken, die sich ab einer gewissen Proteinmenge dann öffnen, um alle Uhrproteine aus der Zelle zu befördern. Analog könnte vielleicht auch Licht die Kanäle öffnen, um den Tag einzuläuten. Andere Experten postulierten einen recht komplizierten Mechanismus, bei dem PER als Ankerprotein einzelne Zellen miteinander verbindet und über Kommunikationskanäle interagieren lässt. Nach weiterer Forschung war bald aber klar, dass period sich über einen Feedback-Mechanismus selbst reguliert: Das Protein wandert aus dem Zytoplasma der Zellen, wo es von seiner mRNA-Bauanleitung translatiert, also gebaut wurde, zurück in den Zellkern, um die Transkription, also das Entstehen der eigenen mRNA-Bauanleitung zu unterbinden. Diese Art einer Feedback-Regulation findet sich heute in Biologielehrbüchern, war in den 1980er Jahren aber noch längst nicht als Erklärung akzeptiert oder gar belegt.

Das Gen period alleine ist allerdings deutlich zu wenig, um alle subtilen Facetten und die Flexibilität der inneren Uhr des Lebens abzubilden. Bald mussten die Forscher etwa die Frage beantworten, wie eine Zelle den Startpunkt des Zyklus festlegt. Oder wie sich die Zellen eines Vielzellers koordinieren, und wie der Mechanismus durch veränderte Reize von außen – etwa von einer veränderten Länge des Tages im Sommer oder Winter oder nach einem radikalen Wechsel zwischen Zeitzonen, Stichwort Jetlag – sinnvoll neu justiert werden kann.

So wurde der zunächst simpel erscheinende molekulare Mechanismus der inneren Uhr allmählich recht komplex. Als ersten Mitspieler hatten schon Forscher im Labor vom neuen Nobelpreisträger Young das Gen timeless ("zeitlos"), abgekürzt TIM, identifiziert, ohne das die innere Uhr von Fliegen trotz eines perfekt arbeitenden period-Gens nicht funktioniert. Das Produkt dieses zweiten Rhythmusgens interagiert mit PER in der verzögerten Rückkopplungsschleife der Uhr: Beide Moleküle bilden Komplexe, die in den Zellkern eindringen und ihre eigenen Gene abschalten. Nach ein paar Stunden haben Enzyme die PER-TIM-Komplexe wieder abgebaut, und der Zyklus beginnt von vorn. Ohne TIM dagegen verschwindet PER deutlich schneller aus der Zelle.

Unklar blieb lange, was den Startpunkt der Produktion des Zeitgeberduos PER und TIM festlegt und nach Bedarf neu justieren kann. Ende der 1990er Jahre entdeckten Chronobiologen dann die Gene clock und cycle – zur Abwechslung im Versuchstier Maus. Die Produkte dieser beiden Gene, CLK und CYC, interagieren miteinander und fördern dann die Produktion von PER und TIM – die ihrerseits wieder dafür sorgen, dass die CLK und CYC-Produktion zurückgefahren wird.

So ergibt sich ein System ineinander geschachtelter negativer Feedback-Kreisläufe, auf die weitere Einflussgrößen wirken können, wie die Chronobiologieforschung in den letzten Jahren herausgearbeitet hat. Der Zyklus kann etwa verlängert oder verkürzt werden, indem der Abbau oder der Transport zum Einsatzort von einzelner Komponenten beschleunigt oder gebremst wird. Youngs Team zeigte zum Beispiel, dass das Kinaseenzym DBT Phosphorsignale an PER hängen kann, um seinen Abbau zu beschleunigen. Andere Wissenschaftler fanden heraus, wie Tageslicht einwirken kann: Es aktiviert das Gen cry zur Produktion eines Bindungspartners von TIM, welches daraufhin schneller abgebaut wird – womit auch PER rascher verschwindet.

Fast alle bei der Taufliege entdeckten Uhrproteine finden sich auch in ähnlicher Form bei Mäusen und Menschen – und zumindest im Prinzip arbeitet auch die innere Uhr von Pflanzen mit ähnlichen Feedbackregulatoren. Tatsächlich muss man bei Vielzellern allerdings eher von inneren Uhren in der Mehrzahl sprechen: Viele Zellen unterschiedlicher Gewebe messen ihre eigene Zeit, und zumindest bei Säugetieren ist eine regulierende Zentraluhr nachgewiesen, die aus dem Gehirn darüber wacht, dass die Prozesse sinnvoll koordiniert oszillieren. Dieser zentrale Regulator im suprachiasmatischer Nucleus des Hypothalamus bekommt dabei Input von Lichtsinneszellen der Netzhaut – und reguliert dann über Nerven und Hormonsignale die vielen angeschlossenen Nebenuhren im Körper.

Klar ist heute: Die frischgebackenen Physiologienobelpreisträger Hall, Rosbash und Young haben durchaus preiswürdig das Fundament des boomenden Forschungsfeldes Chronobiologie gelegt. Zu entdecken und beantworten gibt es noch genug – neben den grundlegenden physiologischen Details vor allem auch die medizinischen Implikationen. Denn wenn die innere Uhr nicht richtig funktioniert, hat dies gesundheitliche Folgen, meist verursacht durch Schlafstörungen, eine typische Begleiterscheinung gestörter Chronobiologie beim Menschen. Sie können dabei sowohl Folge als auch Ursache von aus dem Ruder geratener Signalkreisläufe sein – etwa der Regulation durch Insulin oder Stresshormone. Eine Reihe von Gedächtnisstörungen sowie neurologische und psychische Erkrankungen von Depressionen bis hin zu bipolaren Störungen werden mit falsch regulierten inneren Uhr in Verbindung gebracht: Viel scheint schiefgehen zu können, wenn Zellen nicht im Einklang mit dem Tag-Nacht-Rhythmus stehen, der sie im Laufe ihrer Evolution stets begleitet hat.