DNA-Methylierung w, die Einführung von Methylgruppen in DNA durch DNA-Methyltransferasen. In Säugerzellen liegen 3–6% der Cytosine der DNA (Desoxyribonucleinsäuren) methyliert (Methylierung), meist als 5-Methylcytosin, vor. Bei Niederen Eukaryoten ist dieser Anteil geringer, in Pflanzen dagegen wesentlich höher. Bei der Replikation der DNA behält der elterliche Strang die modifizierten Basen, während der Tochterstrang anfänglich unmethyliert vorliegt. Die frisch replizierte DNA wird daher als hemimethyliert bezeichnet. Der Transfer der Methylgruppen auf die Tochterstränge erfolgt jedoch kurz nach der Replikation. Die Verteilung der methylierten Basen entlang der DNA ist nicht zufallsmäßig, sondern beispielsweise in Wirbeltieren vorherrschend in mCG-Dinucleotiden. Ein Einfluß der DNA-Methylierung auf die Genexpression (s. u.) läßt sich daran erkennen, daß aktiv transkribierte Gene (Transkription) im allgemeinen zu einem geringeren Grad methyliert sind als inaktive (Methylierung des inaktiven X-Chromosoms von Säugern = Barr-Körperchen). Am deutlichsten ist die unterschiedliche Methylierung an Genen zu erkennen, die in manchen Gewebetypen exprimiert werden und in anderen nicht. Die Untermethylierung aktiver Gene erstreckt sich auch auf die GC-reichen Regionen des 5´-flankierenden Bereichs (methylation free island = MFI). Ein weiterer möglicher Einfluß auf die Genregulation ergibt sich aus der Beeinflussung von Protein-DNA-Interaktionen, wenn eine Methylierungsstelle in der Erkennungssequenz eines Transkriptionsfaktors liegt. Methylierte DNA kann vom MeCP2-Protein (Methyl-CpG-Bindeproteine) erkannt und gebunden werden. Das MeCP2 kann seinerseits mit Histon-Deacetylasen interagieren und diese dadurch an den methylierten DNA-Bereich rekrutieren. Die Deacetylierung der Histone führt dann zu transkriptioneller Repression (Histon-Acetylierung). Außerdem repräsentieren Stellen in der DNA, die 5-Methylcytosin enthalten, hot spots für Spontan-Mutationen, da aus der spontanen Desaminierung dieser modifizierten Basen ein Thymin resultiert. Dies führt bei der folgenden Replikation zur Umwandlung eines GC- in ein AT-Basenpaar. – Ein weiterer Beleg dafür, daß die DNA-Methylierung einen Einfluß auf die Genexpression hat, ist der vorzeitige Abbruch der Embryonalentwicklung von Mäuseembryonen, wenn man durch eine gezielte Mutation (Knockout-Mäuse) das Gen für die Methyltransferase zerstört. Die Methyltransferase bindet bei der Verdopplung der Erbmoleküle direkt an die Replikationsstelle und überträgt die Methylgruppe nach dem Vorbild des Elternmoleküls. Inzwischen wurde gefunden, daß spezifische DNA-Demethylasen sowohl vollständig als auch hemimethylierte DNA demethylieren können, so daß es sich bei der DNA-Methylierung um einen reversiblen Prozeß zu handeln scheint. Basenmethylierung, genetisches Imprinting.

K.G.