Das Erbgut kann einiges ab. Es erfüllt seine Aufgabe zuverlässig über Jahrzehnte und Dutzende Zellteilungen, wie das fortgesetzte Funktionieren unserer unzähligen Körperzellen belegt. Selbst über hunderte und tausende Generationen bleiben die informationstragenden Basenfolgen in Form, ohne vom Zahn der Zeit zur Unkenntlichkeit zernagt zu werden. Und das, obwohl sie jeden Tag unzählige chemische und physikalische Angriffe erdulden und selbst kleine Mutationen im schlimmsten Fall einen Totalschaden verursachen.

Einen Teil der Antwort auf diese Frage verdanken wir Aziz Sancar, Tomas Lindahl und Paul Modrich. Die drei Chemienobelpreisträger entschlüsselten in den 1970er und 1980er Jahren mehrere Mechanismen, mit denen Zellen Fehler in ihrem Erbgut finden und neutralisieren. "Die Fähigkeit, solche Schäden zu reparieren, sorgt dafür, dass unser Genom stabil bleibt", erklärt die Molekularbiologin Anna Müllner vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. "DNA-Defekte lassen uns außerdem schneller altern und treiben die Entstehung von Krebs voran."

Die Chemie-Nobelpreisträger
© N. Elmehed / Nobel Media AB 2015
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von links nach rechts:

Tomas Lindahl, Jahrgang 1938, ist emeritierter Forschungsgruppenleiter am Francis Crick Institute und Direktor Emeritus von Cancer Research UK am Clare Hall Laboratory in Hertfordshire.

Paul Modrich, Jahrgang 1946, forscht am Howard Hughes Medical Institute und ist Professor für Biochemie an der Duke University School of Medicine in Durham, North Carolina.

Aziz Sancar, Jahrgang 1946, ist Professor für Biochemie und Biophysik an der University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill.

Insbesondere der Zusammenhang zu Krebs macht die Ergebnisse der drei Laureaten über ihr Fachgebiet hinaus interessant, denn nicht nur erhöhen Erbgutschäden die Wahrscheinlichkeit für Krebs – einige Reparaturmechanismen sind in manchen Krebszellen außer Gefecht gesetzt. Auch für die Lebensqualität nach einer Krebsbehandlung sei das Thema DNA-Reparatur sehr wichtig, so Müllner.

Genau dafür besitzt die DNA, das ist die zentrale Erkenntnis der drei Laureaten, eine Reihe eigener auf verschiedene Schäden spezialisierter Reparaturkolonnen. Sie bestehen aus spezialisierten Enzymen, die alle Arten von chemischen Abnormitäten beseitigen, sobald sie auftreten. Einflüsse, die das Erbgut altern lassen, gibt es viele – das reicht von bekannten Killern wie Zigarettenrauch und UV-Licht bis hin zu Bananen, die besonders viel radioaktives Kalium-40 enthalten. Sie alle schädigen kontinuierlich das Erbgut. Unzählige derartige Verletzungen müssen unsere Zellen jeden Tag erdulden, ohne ihre Funktion einzubüßen oder, noch schlimmer, der nachfolgenden Generation einen gefährlichen genetischen Defekt weiterzugeben.

Das Molekül des türkischen Landarztes

Lange bevor die DNA als Träger der Erbinformation identifiziert war, wusste man bereits: Röntgenstrahlung und vergleichbare Einflüsse können Zellen auf mysteriöse Weise nicht nur töten, sondern auch dauerhaft verändern. In den 1940er Jahren stellte sich heraus, dass derartige Angriffe die damals bereits als Erbmolekül identifizierte DNA schädigen und dies die Ursache aller Probleme war.

Eine zweite Beobachtung aus jener Zeit führte die Forscher dann auf die Spur der DNA-Reparatur: Zellen, die direkt nach einer tödlichen Dosis Röntgenstrahlung in blauem Licht badeten, überlebten die Tortur. Andere Zellen, denen durch UV-Strahlung Teilung und Wachstum versagt blieben, verhalf die gleiche Behandlung zu neuer Vitalität. Verantwortlich für die überraschenden Heilkräfte des Blaulichts war ein Enzym namens Photolyase.

Jene Photolyase faszinierte den Mediziner Aziz Sancar so sehr, dass er sie Mitte der 1970er Jahre zum Gegenstand seiner Doktorarbeit machte. Sancar war zuvor Landarzt in der Türkei, wechselte aber in die USA, um an der University of Texas Molekularbiologie zu studieren. Tatsächlich gelang ihm 1976, das Gen für die Photolyase in Bakterien zu klonieren und große Mengen des Enzyms zu gewinnen. Allein, sein Ergebnis begeisterte niemanden. Alle seine Bewerbungen auf Forschungsstellen, an denen er seine Arbeit hätte weiterführen können, stießen auf Ablehnung. So blieb ihm nichts anderes übrig, als eine Stelle als Techniker in Yale anzunehmen, um überhaupt weiter an der DNA-Reparatur arbeiten zu können.

Denn alles, was entsteht …

Zu jener Zeit arbeitete auch der Schwede Tomas Lindahl an ebendiesem Thema, doch er gelangte auf ganz anderem Weg dorthin. Lindahl hatte sich die Frage gestellt: Wie stabil ist DNA unter normalen Umständen – also wenn man sie nicht gerade mit Röntgenstrahlung gezielt beschädigt? Schon die chemische Intuition sagt, dass kein Molekül der Welt ewig lebt, und schon gar kein so großes wie das Erbgut. Es stellte sich schnell heraus, dass die chemische Intuition Recht hat. Unter normalen Bedingungen in der Zelle erfährt zum Beispiel die 3,3 Milliarden Basenpaare lange DNA des Menschen mehrere tausend potenziell fataler Verletzungen: Oxidation, Methylierung, ja sogar ganze Basen verliert das Molekül, und auch die Doppelhelix selbst kann spontan brechen.

Basenexzisionsreparatur
© Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences
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Bei der Basenexzisionsreparatur werden Fehler einzelner Basen in den DNA-Nukleotiden behoben – sie ist etwa nötig, wenn die Base Cytosin durch eine Deaminierung zu Uracil wird.

Besonders faszinierte Lindahl ein häufiger und gefährlicher Vorgang: Die Base Cytosin kann – einfach mal so – eine Aminogruppe verlieren. Dabei verwandelt sie sich in die Base Uracil. Bei der Zellteilung unterscheiden sich Cytosin und Uracil jedoch dramatisch: Während Ersteres mit Guanin ein Paar bildet, bindet sich Uracil an Adenin. Sobald sich also die Zelle teilt und ihre DNA verdoppelt, taucht ein neues Basenpaar auf – eine Mutation.

Lindahl erkannte: Diese und andere Mutationen treten viel zu oft auf, als dass das Erbgut über Generationen stabil bleiben könnte. Es muss diverse Mechanismen geben, die solche Schäden rückgängig machen, bevor nach und nach alles kaputtgeht. In seinen Arbeiten identifizierte er ein Enzym namens Glycosylase, das die unerwünschte Base Uracil aus der DNA schnitt: Sorgfältig brachte er uracilhaltige DNA mit dem Protein zusammen und beobachtete, wie sich die defekte Base langsam in der Lösung anreicherte – ein klares Zeichen dafür, dass das Enzym sie aus der DNA entfernte.

In den nächsten Jahren stellte er fest, dass die Glycosylase nur der erste Vertreter einer großen Gruppe ähnlicher Enzyme war, die alle ähnliche Funktionen haben. Sie schneiden einzelne beschädigte Basen aus der DNA, so dass andere Reparaturenzyme die Lücke füllen können.

Eine andere Art von Störung

Derweil erwies sich Yale für Aziz Sancar als absoluter Glücksgriff. Während Lindahl Glycosylasen erforschte, entwickelte Sancar eine Technik, durch die man mit Hilfe UV-geschädigter Zellen die zu bestimmten Genen gehörenden Proteine identifiziert. Zusammen mit Dean Rupp konzentrierte er sich auf drei Gene, die für die DNA-Reparatur wichtig zu sein schienen – ohne auch nur eines von ihnen waren die Zellen viel anfälliger für Schäden durch UV-Licht.

Nachdem er größere Mengen der drei Proteine mit den Namen UvrA, UvrB und UvrC gewonnen hatte, begannen Sancar und sein Team, ihre Funktionsweise zu erforschen. UV-Strahlung hat eine sehr spezifische Wirkung auf das Erbgut, die auch für Hautkrebs verantwortlich ist: Sie bringt die DNA-Basen dazu, miteinander chemisch zu reagieren. Dadurch kann die Zelle ihr Erbgut weder korrekt auslesen noch bei der Zellteilung verdoppeln.

Nukleotidexzisionsreparatur
© Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences
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Die Nukleotidexzisionsreparatur behebt Schäden, die durch UV-Strahlung oder die karzinogenen Substanzen im Zigarettenqualm verursacht werden.

Die Uvr-Proteine beseitigen deswegen eine andere Art von Störung als Lindahls Glycosylasen: Schäden, bei denen zwei oder mehr Basen durch UV-Licht oder andere Einflüsse chemisch reagiert haben. Um solche Probleme zu lösen, reicht es nicht mehr, einen einzelnen Molekülteil zu entfernen. Sancars Proteine schneiden gleich einen ganzen Abschnitt der DNA heraus – jedoch nur am beschädigten Strang. Sein Gegenstück bleibt erhalten. Acht Basen oberhalb und vier Basen unterhalb des Schadens durchtrennen sie das Rückgrat des verletzten Moleküls. Nun können Reparaturmoleküle die ursprüngliche Doppelhelix wieder herstellen. Nach diesen Entdeckungen konnte sich Sancar dann doch wieder seiner zuerst verschmähten Photolyase-Forschung widmen, und 1982 gelang es ihm schlussendlich, auch ihren chemischen Wirkmechanismus aufzuklären. Bis heute erforscht Sancar diese Reparaturmechanismen, unter anderem ihre Verbindungen zur "inneren Uhr".

Die Zelle hat also Mittel und Wege, Schäden zu reparieren. Doch was, wenn durch einen Fehler bei der DNA-Verdoppelung zwei normale, aber nicht zueinander passende Basen aufeinandertreffen – eine von ihnen müssen die Reparaturenzyme entfernen, aber welche? Die Chance ist 50 : 50, dass sich die Zelle auf diesem Weg eine gefährliche Mutation einhandelt. Wie alle Mechanismen der Zelle ist auch die DNA-Verdoppelung nicht fehlerfrei, und die integrierte Fehlerkorrektur der Polymerasen hilft nicht immer. Etwa zwei falsche Basen pro Million sind im frisch gefertigten Strang enthalten. Wenn die Zelle diese so genannten "mismatches" nach dem Zufallsprinzip reparieren würde, entstünden also bei jeder Zellteilung im Menschen mehr als 3000 neue Mutationen. Das wäre ein bisschen viel.

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Die Reparaturkolonne der Zelle muss also erkennen, welches der alte, korrekte DNA-Strang ist. Tatsächlich hat die Evolution auch für dieses Problem eine Lösung ersonnen, auf die der dritte Nobelpreisträger, Paul Modrich, während seiner Arbeit an verschiedenen Molekülen stieß, die allesamt mit der DNA interagieren. Eines von ihnen, die Dam-Methylase, hängt aus mysteriösen Gründen ein Kohlenstoffatom samt seiner Wasserstoffe an die DNA. Was diese Methylgruppe dort sollte, wusste niemand, als Modrich mit seiner Arbeit begann.

Basenfehlpaarungsreparatur
© Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences
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Gelegentlich geschehen Basenfehlpaarungen (ein so genannter "Nukleotid-Mismatch") beim DNA-Kopiervorgang, der jeder Zellteilung vorausgeht: Falsche Nukleotide werden dabei in den neu gebildeten Einzelstrang eingebaut. Nur rund einer von etwa 1000 solcher Fehler wird anschließend von den Reparaturmechanismen übersehen und nicht behoben.

Doch ein Forscher hatte eine mögliche Antwort. Matthew Meselson hatte bereits spekuliert, dass die Methylgruppen für ein weiteres unerklärtes Phänomen verantwortlich waren: In einem Doppelstrang reparierten Enzyme bevorzugt bloß einen von beiden. Zu Beginn der 1980er Jahre begannen Modrich und Meselson diese Hypothese zu testen – zuerst kontrollierten sie anhand unterschiedlich methylierter DNA-Doppelstränge, ob tatsächlich jener ohne die Methylgruppen eher repariert wurde.

Nach dem positiven Befund führte Modrich seine Arbeit konsequent fort, indem er erst einen systematischen Weg entwickelte, die Reparatur zu erfassen und zu messen. Dann identifizierte er die beteiligten Enzyme und ihre Kofaktoren, isolierte sie und schaffte es 1989 in einer eindrucksvollen Krönung seiner Arbeit, das komplette Enzymsystem außerhalb lebender Zellen zu rekonstruieren und sein Wirken im Detail zu entschlüsseln.

Paul Modrich ist einer jener Forscher, dessen Nobelpreis nicht auf einen großen Moment der Erkenntnis zurückgeht, sondern der sich seine bemerkenswerten Ergebnisse ausgehend von einer Grundidee über Jahre erarbeitete. Auch Aziz Sancar und Tomas Lindahl bauten ihre ersten Einsichten in den Jahren nach der ersten Entdeckung entscheidend aus. Insofern ist der Chemienobelpreis 2015 nicht einfach ein Preis für themenverwandte Entdeckungen. Er ist auch eine Würdigung dreier ausgesprochen produktiver Forscherkarrieren, in denen die Laureaten nicht durch Heureka-Momente, sondern durch langjährige mühevolle Arbeit das Wissen um die Mechanismen der DNA-Reparatur erweitert haben.

Die DNA-Reparatur, betont Müllner denn auch, ist bis heute ein ganz entscheidendes Gebiet der Krebsforschung. "Der Nobelpreis zeigt, wie grundlegend solche Forschung für unser Verständnis von der Entstehung dieser Krankheit ist." Leider finde dieses Feld derzeit zu wenig Beachtung. Dabei hat die Arbeit der Laureaten nicht nur weit reichende Erkenntnisse über Krebs ermöglicht, sondern auch das Fenster zu grundlegenden Zellprozessen geöffnet, die auch an anderen Störungen wie zum Beispiel Chorea Huntington beteiligt sind.