Medikamentenentwicklung: Alles vorschriftsmäßig bei fatalem Medikamententest in London
Die klinische Studie, die Mitte März sechs gesunde Männer in London lebensbedrohlich erkranken ließ, wurde in allen Punkten ordnungsgemäß durchgeführt. Bei der Überprüfung fanden die britische Zulassungsbehörde MHRA und das Paul-Ehrlich-Institut zudem keinerlei Hinweise auf Fehler bei der Herstellung, eine falsche Dosierung oder Verunreinigung der verwendeten Substanzen (1). Eine Expertenkomission soll nun die wissenschaftlichen Hintergründe der unerwarteten Nebenwirkungen untersuchen.
Am 13. März hatten acht gesunde Probanden im Rahmen des üblichen Zulassungsverfahren für ein neues Medikament eine Dosis des monoklonalen Antikörpers TGN1412 der Würzburger Firma TeGenero erhalten. Nur kurze Zeit später entwickelten die Freiwilligen einen so genannten "Zytokinsturm", bei dem ein massives Ausschütten dieser Botenstoffe eine heftige Entzündungsreaktion im gesamten Körper mit Fieber, Krämpfen, Atemnot und Bluthochdruck auslöst. Zwei Betroffene erkrankten lebensbedrohlich und lagen im Koma.
Inzwischen sind fünf der Erkrankten wieder zu Hause, wenn auch unter weiterer medizinischer Beobachtung. Einem Anwalt zufolge, der vier der Probanden vertritt, leiden sie noch immer unter ständigen Kopfschmerzen und Schwächeanfällen. Der sechste Patient konnte zumindest die Intensivstation verlassen und befinde sich auf dem Weg der Besserung, so das behandelnde Northwick-Park-Krankenhaus.
Der neue Wirkstoff sollte T-Zellen des Immunsystems direkt aktivieren – doch nur solche Vertreter, die einen ausgleichenden Effekt haben. Damit wollten die Forscher Krankheiten behandeln, die auf eine Überreaktion der Immunabwehr zurückgehen, wie multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, aber auch Leukämie. TGN1412 unterschied sich dabei von vergleichbaren, teilweise schon zugelassenen monoklonalen Antikörpern darin, dass er keinen weiteren Partner zur Aktivierung der Zielzellen braucht, sondern allein agieren kann, indem er an einen Schlüsselrezeptor, das CD28-Molekül, auf der Oberfläche der T-Zellen bindet.
Warum die T-Zellen der Probanden jedoch mit der massenhaften Freisetzung der Zytokine reagierten und damit genau das Gegenteil des erwarteten Effekts zeigen, bleibt nach wie vor völlig unklar. Entsprechende Tests mit 500facher Dosierung an Cynomolgus-Affen, die denselben Rezeptor mit identischer Bindungsstelle für den Antikörper aufweisen, hatten keinerlei Anzeichen für eine solche Wirkung erbracht.
Allerdings hatte es schon einmal bei der Therapie mit monoklonalen Antikörpern Probleme und sogar Todesfälle durch massive Zytokinausschüttung und folgendes Organversagen gegeben. So war 1999 eine 71-jährige Leukämie-Patientin daran gestorben, nachdem sie das Krebsmedikament Rituximab erhalten hatte (2). Die Herstellerfirma Roche Pharmaceuticals hatte damals zugegeben, dass es acht weitere Todesfälle gegeben hatte.
Am 13. März hatten acht gesunde Probanden im Rahmen des üblichen Zulassungsverfahren für ein neues Medikament eine Dosis des monoklonalen Antikörpers TGN1412 der Würzburger Firma TeGenero erhalten. Nur kurze Zeit später entwickelten die Freiwilligen einen so genannten "Zytokinsturm", bei dem ein massives Ausschütten dieser Botenstoffe eine heftige Entzündungsreaktion im gesamten Körper mit Fieber, Krämpfen, Atemnot und Bluthochdruck auslöst. Zwei Betroffene erkrankten lebensbedrohlich und lagen im Koma.
Inzwischen sind fünf der Erkrankten wieder zu Hause, wenn auch unter weiterer medizinischer Beobachtung. Einem Anwalt zufolge, der vier der Probanden vertritt, leiden sie noch immer unter ständigen Kopfschmerzen und Schwächeanfällen. Der sechste Patient konnte zumindest die Intensivstation verlassen und befinde sich auf dem Weg der Besserung, so das behandelnde Northwick-Park-Krankenhaus.
Der neue Wirkstoff sollte T-Zellen des Immunsystems direkt aktivieren – doch nur solche Vertreter, die einen ausgleichenden Effekt haben. Damit wollten die Forscher Krankheiten behandeln, die auf eine Überreaktion der Immunabwehr zurückgehen, wie multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, aber auch Leukämie. TGN1412 unterschied sich dabei von vergleichbaren, teilweise schon zugelassenen monoklonalen Antikörpern darin, dass er keinen weiteren Partner zur Aktivierung der Zielzellen braucht, sondern allein agieren kann, indem er an einen Schlüsselrezeptor, das CD28-Molekül, auf der Oberfläche der T-Zellen bindet.
Warum die T-Zellen der Probanden jedoch mit der massenhaften Freisetzung der Zytokine reagierten und damit genau das Gegenteil des erwarteten Effekts zeigen, bleibt nach wie vor völlig unklar. Entsprechende Tests mit 500facher Dosierung an Cynomolgus-Affen, die denselben Rezeptor mit identischer Bindungsstelle für den Antikörper aufweisen, hatten keinerlei Anzeichen für eine solche Wirkung erbracht.
Allerdings hatte es schon einmal bei der Therapie mit monoklonalen Antikörpern Probleme und sogar Todesfälle durch massive Zytokinausschüttung und folgendes Organversagen gegeben. So war 1999 eine 71-jährige Leukämie-Patientin daran gestorben, nachdem sie das Krebsmedikament Rituximab erhalten hatte (2). Die Herstellerfirma Roche Pharmaceuticals hatte damals zugegeben, dass es acht weitere Todesfälle gegeben hatte.
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