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Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke

Der oft tödliche Ausgang einer bakteriellen Hirnhautentzündung beruht wesentlich auf entzündlichen Prozessen, die erst von den Abwehrsystemen des Körpers hervorgerufen werden und unter anderem die Blut-Hirn-Schranke öffnen. Diese Erkenntnis läßt sich für eine wirksamere Therapie und vielleicht auch zur Bekämpfung anderer Erkrankungen des Gehirns nutzen.

Mitzuerleben, daß eine an sich wirksame Arznei den Krankheitsherd nicht erreicht, zählt wohl zu den bittersten Erfahrungen in der Praxis des Neurologen. Im Gegensatz zu allen anderen Organen ist das Gehirn Medikamenten oft nicht oder nur in ungenügendem Maße zugänglich. Während die Blutgefäße im übrigen Körper nämlich löchrige Wände haben (wie eine locker aufgeschichtete Steinmauer voller Ritzen), ist ihre Auskleidung im Gehirn praktisch dicht (wie eine mit Mörtel verfugte Ziegelwand). Diese sogenannte Blut-Hirn-Schranke läßt nur wenige ausgewählte Stoffe, zum Beispiel Traubenzucker, ohne weiteres passieren; die übrigen hält sie zurück, gleich, ob sie nützlich oder schädlich sind (Bild 1).

Doch wie im Krieg immer auch Spione die feindlichen Linien überwinden, können beispielsweise gewisse Bakterien mit einem Täuschungsmanöver durch die Blut-Hirn-Schranke schlüpfen und die Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit, den Liquor, befallen. Zu den schwersten solcher Infektionen gehört die bakterielle Meningitis, eine Form der Entzündung der Hirnhäute. In den Industrieländern ist sie heute wohl die meistgefürchtete Infektionskrankheit bei Kindern und weltweit eine der häufigsten Todesursachen überhaupt (die selteneren viral oder allergisch bedingten Hirnhautentzündungen werden in diesem Artikel nicht behandelt).

In den Vereinigten Staaten erkranken daran pro Jahr etwa 50000 Menschen (in Deutschland rund 2000). Noch in jüngster Zeit starb bei bakterieller Meningitis in den USA jeder dritte Patient, und von den Genesenden behielt jeder zweite schwere Hörschäden oder Lähmungen zurück. Für Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie bei AIDS, sind die Zahlen noch bedrückender.

Meine Kollegen und ich haben bereits eine Menge darüber herausgefunden, wie solche Bakterien Meningitis verursachen. Dadurch haben sich neue Behandlungsmöglichkeiten ergeben, welche die Überlebenschancen der Patienten deutlich erhöhen. Womöglich sind wir kurz davor zu verstehen, wie die Erre-ger die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dann könnte man sich vielleicht ihre Tricks zunutze machen, um auf ähnlichen Wegen Medikamente in dieses vom Körper gut abgeschirmte Organ einzuschleusen, so daß sich Hirntumoren oder die Alzheimer-Krankheit erstmals mit dem gesamten chemischen Arsenal der modernen Medizin bekämpfen ließen.

Wettlauf mit dem Tod

Besonders drei verschiedene Bakterienarten können eine Meningitis hervorrufen. Haemophilus influenzae (die Bezeichnung geht darauf zurück, daß man das Bakterium anfangs fälschlicherweise für den Grippeerreger hielt) war bis vor kurzem der wohl häufigste Auslöser; der weitverbreitete Einsatz eines neuen Impfstoffs seit 1990 läßt jedoch auf sei-ne Ausrottung hoffen. Meningokokken (Neisseria meningitidis) lösen in Afrika, wo vielerorts kein Impfstoff zur Verfügung steht, immer wieder Epidemien aus. Aber auch in Deutschland gab es 1991 noch mehr als 800 Erkrankungen. Am tückischsten sind die Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae), die auch Lungen- und Mittelohrentzündung verursachen. Eine Infektion damit verlief bei Kindern ungeachtet aller ärztlichen Bemühungen zu 30 Prozent tödlich, bis meine Mitarbeiter und ich vor zwei Jahren ein Mittel fanden, die Sterblichkeit auf weniger als 5 Prozent zu senken.

Der Krankheitsverlauf ist bei allen drei Erregern ähnlich. Zunächst treten die typischen Merkmale einer Virus-Grippe auf: hohes Fieber, Überempfindlichkeit, Benommenheit. Sobald die Hirnhäute entzündet sind, kann der Patient von Krämpfen befallen werden und schließlich das Bewußtsein verlieren; oft stirbt er dann innerhalb weniger Tage. Darum ist der Arzt bestrebt, bereits die ersten leichten Anzeichen zu erkennen, vor allem den typischen steifen Nacken.

Schon beim bloßen Verdacht auf eine Hirnhautentzündung ist Eile geboten – der Patient muß sofort eine Antibiotika-Infusion bekommen. Bei sehr hoher Dosierung sickert in der Regel gerade genug von dem Wirkstoff durch die Blut-Hirn-Schranke, daß der größte Teil der Bakterien zugrunde geht. Allerdings muß es ein Cocktail verschiedener Breitband-Antibiotika sein. Den Luxus, mit der Behandlung auch nur einen Tag zu warten, um den Erreger zu identifizieren und dann spezifisch zu bekämpfen, kann man sich nicht leisten.

Während der folgenden 24 Stunden dreht sich alles um die beiden Fragen: Wird das Antibiotikum die Bakterien abtöten, und wird der Patient überleben? Beides hängt, wie wir herausfanden, leider nicht unbedingt zusammen: Obwohl verschiedene Penicilline die drei Meningitis-Erreger vollständig vernichten, stirbt eines von drei Kindern. Dies machte meine Kollegen der Meningitis-Projektgruppe, die sich alle zwei Jahre trifft, ebenso ratlos wie mich. Wieso stirbt ein Patient, wenn doch der krankheitsauslösende Erreger besiegt ist?

Die Spur des Täters

Ich erinnere mich gut an den Tag im Sommer 1984, als ich die Lösung des Problems zu ahnen begann. Ich erhielt einen Anruf aus der Schweiz von meinem Kollegen Alexander Tomasz, der während eines Freisemesters im Forschungslabor der Firma Ciba-Geigy in Basel arbeitete. Er prüfte damals an einem Tiermodell für Meningitis, auf welche Weise Antibiotika die Bakterien vernichten. Versehentlich hatte er abgetötete Pneumokokken eingesetzt, und die Tiere waren trotzdem erkrankt. Tote Erreger schienen also genauso schädlich wie lebende. Wie war das möglich?

Noch in derselben Woche flog ich nach Basel, um die Versuche mit meinem Kollegen zusammen zu wiederholen – mit gleichem Ergebnis. Dabei fiel mir auf, daß die Versuchstiere – in diesem Falle Kaninchen – dieselben Symptome zeigten, die ich so oft an Kindern mit bakterieller Meningitis beobachtet hatte.

Während der nächsten zwei Jahre entwarfen Tomasz und ich ein Schema zum Verlauf der bakteriellen Meningitis. Wir verwendeten dafür ein Modell des Infektionsverlaufs beim Kaninchen, das Ralph G. Dacey jr. und Merle A. Sande in den frühen achtziger Jahren an der Universität von Virginia in Charlottesville entwickelt hatten. Wie wir herausfanden, entfesseln die toten Bakterien in ihrem Wirt einen selbstzerstörerischen Amoklauf des Immunsystems, der erst die Symptome und fatalen Folgen der Krankheit bedingt.

Was das Immunsystem des Patienten dermaßen in Aufruhr bringt, sind Trümmer der Bakterienzellwand. Bakterien werden durch ein festes Außengerüst, das hauptsächlich aus verketteten Polysacchariden besteht, vor dem Zerplatzen geschützt (Bild 2). Wie Tomasz gezeigt hatte, lösen sich beim Absterben der Pneumokokken und der meisten anderen Bakterien die Zellwände auf. An diesem Vorgang der Autolyse sind bakterieneigene Enzyme beteiligt, die sonst dazu dienen, die Zellwand während Wachstum und Teilung der Zelle passend zurechtzuschneidern. (Bakterien verfügen über komplizierte Enzymsysteme, die für den geordneten Auf- und Umbau der Zellwände – etwa bei einer Zellteilung – sorgen.) Bei dieser latenten Fähigkeit der Bakterien zur Selbstvernichtung setzt das Penicillin an: Es beseitigt die Kontrollen, welche die Enzyme normalerweise davon abhalten, die Zellwand vollständig abzubauen. Was dabei im einzelnen geschieht, ist auch 65 Jahre nach der Entdeckung des Penicillins durch den schottischen Bakteriologen Alexander Fleming (1881 bis 1955) noch ein Rätsel (Bild 3). Doch uns wurde klar, daß der von Antibiotika provozierte Zerfall der Bakterien eine Schattenseite hat – daß er den Organismus schädigt, wiewohl er die Infektion beendet.

Wie unsere Tierversuche ergaben, vermehren sich die Bakterien im Liquor zunächst, ohne daß Krankheitssymptome auftreten. Erst wenn ihre Konzentration 100000 pro Milliliter erreicht, setzt sich der Körper plötzlich massiv zur Wehr: Fieber und Entzündungsreaktionen brechen aus, während die Immunabwehr Cytokine ausschwärmen läßt – hormonartige Substanzen wie Interleukin 1 und der Tumor-Nekrose-Faktor, welche die Funktion von Immunzellen modulieren. Sie entstammen in diesem Fall der hirnwärtigen Seite der Blut-Hirn-Schranke und erzwingen den weißen Blutkörperchen, die im Organismus für die Vernichtung von Fremdkörpern zuständig sind, den Durchtritt aus dem Blut ins Gehirn (siehe Kasten auf Seite 89).

Dasselbe passiert mit abgetöteten Bakterien bei der gleichen Konzentration. Warum reagiert das Immunsystem darauf? Kann es sie nicht von lebenden Erregern unterscheiden, und spricht es auf Bruchstücke der Zellwand genauso an wie auf intakte Bakterien? Um dies zu prüfen, überimpften wir Tieren die geringe Zahl von 1000 lebenden Pneumokokken und gaben ihnen gleichzeitig Penicillin. Würden die zerplatzenden Bakterien die weißen Blutkörperchen dazu bringen, die Blut-Hirn-Schranke zu stürmen? Tatsächlich wimmelte es eine halbe Stunde später im Liquor von solchen Immunzellen.

Wenig später machten Martin G. Täuber, Jay H. Tureen und Sande am Allgemeinen Krankenhaus in San Francisco (Kalifornien) ähnliche Experimente. Sie zeigten, daß in den ersten Stunden nach der Gabe von Antibiotika nicht nur die Entzündungsreaktionen, sondern auch die Gehirnschwellung und der Schädelinnendruck gefährlich zunehmen. Dies schädigt die komplizierte Architektur der Nervenzellen und ihrer Stützgewebe im Gehirn.

Unser Verdacht war also richtig gewesen: Die Körperabwehr nimmt die vielen Zellwandtrümmer der zerborstenen Erreger als Zeichen für explosives Bakterienwachstum und reagiert entsprechend mit einem Großangriff. Dabei werden nicht nur Cytokine freigesetzt, sondern auch Faktoren für die Blutgerinnung, was die Gefahr von Thrombosen und Hirninfarkt heraufbeschwört. Sie verschaffen den weißen Blutkörperchen Ankerstellen an den Wänden der Hirnkapillaren, an denen sie genügend Halt finden, um sich durch die Blut-Hirn-Schranke zu zwängen. Im Gehirn kurbeln die Immunzellen dann die Produktion von Cytokinen weiter an und beschleunigen dadurch die Einwanderung weißer Blutkörperchen, so daß die Entzündung sich verstärkt, das Gewebe noch mehr anschwillt und giftige Nebenprodukte der Abwehrreaktion sich anhäufen (Kasten auf Seite 89).

Kurz gesagt, lautete die unerwartete Lektion aus dem Tiermodell, daß die Antibiotika-Behandlung die Meningitis verschlimmert, bevor sie sie lindert. Kliniker um George H. McCracken jr. vom Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas fanden diese Erkenntnis an betroffenen Kindern bestätigt. Ohne Antibiotika hatte keines eine Chance, aber manches überlebte auch die Behandlung nicht. Selbst bei einer Heilung gingen wichtige Nervenzellen zugrunde, weshalb viele Betroffene Hörschäden, Bewegungsstörungen oder Lernbehinderungen davontrugen.

Damit der Kranke die medikamentöse Therapie übersteht, gilt es die überschießende Immunreaktion zu dämpfen, während die Antibiotika mit den Bakterien aufräumen. Um unterscheiden zu können, welche Teile des Abwehrsystems zu unterdrücken und welche weiterhin nötig sind, muß man allerdings jeden einzelnen Schritt im Krankheitsverlauf genau verstehen. Trotz großer Anstrengungen der Meningitis-Forschungsgruppe wird es wohl noch Jahre dauern, bis darüber Klarheit herrscht.

Bekämpfung der Antibiotika-Wirkung

In der Zwischenzeit suchen einige von uns nach Übergangslösungen. Das wirksamste entzündungshemmende Medikament ist ein sogenanntes Steroid: das dem Cortison verwandte Dexamethason. Da es die Entzündungsreaktion im Körper radikal unterbricht, sollte es auch das Immunsystem des Wirtsorganismus daran hindern, während der entscheidenden Frühphase einer Antibiotika-Therapie bei Meningitis verrückt zu spielen. Doch obwohl sich das Mittel bei diversen entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis seit Jahren in der klinischen Praxis bewährt hatte, waren die Befunde bei Infektionskrankheiten widersprüchlich. Außerdem sträubten sich manche Ärzte dagegen, auf dem Höhepunkt einer Infektion die Immunabwehr lahmzulegen. Wir sahen uns daher genötigt, das Medikament zuerst an Tieren zu erproben.

Außer Steroiden prüften wir dabei gemeinsam mit Oto Zak von den Forschungslaboratorien von Ciba-Geigy auch chemisch anders aufgebaute Entzündungshemmer wie Oxindanac, die zwar genauso stark, aber selektiver wirken. Zum Glück war das Ergebnis schnell zur Hand und eindeutig: Beide Arten von Wirkstoffen blockierten nicht nur die von den lysierten Bakterien hervorgerufene Entzündungsreaktion, sondern steigerten auch die Überlebensrate. Bei einigen der nicht von Steroiden abgeleiteten Substanzen blieben fast alle Tiere am Leben (Bild 4).

Leider sind gerade diese Medikamente in den Vereinigten Staaten bislang nicht zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Kindern zugelassen (auch in Deutschland ist Oxindanac nicht im Handel). Steroide aber dürfen verabreicht werden. Daher begannen die Forscher um McCracken 1987 versuchsweise damit, bei Meningitis Steroide mit Antibiotika zu kombinieren. Tatsächlich ertaubten daraufhin nur noch 3 statt 15 Prozent der Patienten, und die Fieberphase verkürzte sich von 5 auf 1,6 Tage. Anfangs skeptisch aufgenommen, wurden diese Zahlen mittlerweile von vielen Gruppen weltweit bestätigt. Die am Tiermodell erarbeiteten Konzepte haben sich damit als gültig erwiesen.

In Amerika ist diese Form der Behandlung inzwischen die offiziell empfohlene Therapie für bakterielle Meningitis im Kindesalter. Zur Zeit prüfen W. Michael Scheld und seine Kollegen an der Universität von Virginia in Charlottesville die Wirksamkeit auch bei Erwachsenen. Allerdings haben Steroide erhebliche Nebenwirkungen; zum Beispiel können Blutungen im Magen-Darm-Trakt auftreten, die ein von der Infektion geschwächtes Kind unter Umständen ernstlich gefährden. Ich wünsche mir darum andere, von vornherein sanftere Therapien.

Das Hauptproblem ist die rabiate Art, wie die meisten Antibiotika die Bakterien töten. Es gäbe viel weniger Schwierigkeiten, würden dabei nicht unzählige Zellwandfragmente freigesetzt. Die Peneme, eine neue, vom Penicillin abgeleitete Antibiotika-Familie, erfüllen diese Forderung bereits weitgehend. Obwohl auch sie die Bakterienzellwand zerfallen lassen, wirken diese Bruchstücke nicht so schädlich wie jene, die bei der Penicillin-Behandlung entstehen.

Eine andere Strategie wäre, die Zellwandtrümmer so zu neutralisieren, daß die körpereigene Abwehr sie nicht mehr als Fremdkörper erkennt. Am besten gelänge das, wenn man sie mit maß-geschneiderten Antikörpern maskierte. Dem steht aber die Blut-Hirn-Schranke im Wege. Man müßte sie aufbrechen, um Antikörper hindurchzuschleusen. Doch darunter würden die Nervenzellen leiden, weil im Gehirn ein anderes Milieu herrscht als im Blutserum – ein Effekt, der möglicherweise auch zu den Hirnschäden bei der Meningitis beiträgt. Besser wäre darum ein Antikörper, der von Anfang an verhindert, daß die weißen Blutkörperchen ins Gehirn vordringen.

Der Antikörper anti-CD18 beispielsweise hindert weiße Blutkörperchen daran, sich an den Gefäßwänden festzuheften. Dadurch sollte ihnen für mehrere Stunden der Durchtritt ins Hirngewebe verwehrt werden – lange genug, daß das Blutbad unter den Bakterien weitgehend vorüber wäre. Ich spritzte also kranken Versuchstieren anti-CD18 und verabreichte ihnen dann Penicillin.

Was in den nächsten Stunden geschah, werde ich nie vergessen: Die zuvor matten, lethargischen Tiere wurden plötzlich aktiv und liefen bald so munter umher, als wären sie nie krank gewesen. Kein einziges starb. Der Antikörper, der diese dramatische Wirkung hatte, dürfte in einigen Monaten auch für die klinische Erprobung zur Verfügung stehen.

Das Übel an der Wurzel packen

Auch wenn sich die bakterielle Meningitis inzwischen besser kontrollieren läßt, bezwungen oder gar für immer besiegt ist sie noch lange nicht. Dazu müßte man den Krankheitsverlauf detailliert in eine Folge von Phasen unterteilen können und wissen, welche davon für den Ausgang kritisch sind und welche gezielten Maßnahmen sich dagegen ergreifen lassen. Es hat sich gezeigt, daß die Fragmente der geborstenen Bakterien – hauptsächlich Zellwandtrümmer – ausreichen, um alle Symptome der Krankheit hervorzurufen. Jedes Bruchstück könnte dabei jeweils an der Entstehung eines bestimmten oder auch mehrerer Krankheitszeichen beteiligt sein. Da jede Bakterienart eine Zellwand mit eigener Struktur und ihren eigenen Satz von Schneidenzymen dafür hat, sollten sich bakterielle Infektionen jeweils in charakteristischer Weise unterscheiden. Deshalb ist die Maschinerie zum Auf- und Abbau der Zellwand für jede Bakterienart getrennt aufzuklären.

Wir profitieren dabei von einer Methode, die Bernd Glauner und Joachim-Volker Höltje an der Abteilung für Biochemie des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie in Tübingen entwickelt haben, um das Stützskelett von Bakterienzellwänden zu zerlegen und die Palette seiner hauptsächlichen Komponenten zu bestimmen. Die wichtigeren menschlichen Krankheitserreger haben jeweils ungefähr 20 solcher Hauptbausteine. Die Vermutung, daß jeder von ihnen bei einer Infektion für andere Wirkungen verantwortlich ist, ließ sich kürzlich bestätigen.

Dabei sind außer dem Gehirn auch andere Organe und Körperpartien betroffen. So fanden wir heraus, daß bestimmte Zellwandbestandteile Entzündungen in Lunge und Mittelohr bewirken. Raoul S. Rosenthal von der medizinischen Fakultät der Indiana-Universität in Indianapolis und William E. Goldman von der Washington-Universität in Saint Louis (Missouri) stellten fest, daß ein bestimmtes, zahlreichen Bakterien eigenes Teilstück Gelenkentzündungen auszulösen sowie Zellen, welche die Atemwege auskleiden, zu vernichten vermag. Von einer anderen Komponente berichtet James M. Krueger vom Zentrum für Gesundheitswissenschaften der Universität von Tennessee in Memphis, daß sie Schläfrigkeit auslöst und wohl das Koma im Spätstadium mancher Infektionen herbeiführt. Vielleicht läßt sie sich in entsprechend niedriger Dosierung einmal als Schlafmittel verwenden.

In Zusammenarbeit mit der Firma Alkermes in Cambridge (Massachusetts) versuchen wir nun, diese Zellwandeigenschaften für unsere Zwecke auszunutzen. Statt immer nur Verteidigungsstrategien gegen die Eindringlinge zu ersinnen, möchten wir sie mit ihren eigenen Waffen schlagen. Und wenn wir toten Pneumokokken Arzneimittel abgewinnen können, welches Füllhorn verbirgt sich bei den vielen anderen Bakterienarten?

So narrt, wie ich herausfand, der Erreger des Keuchhustens (Bordetella pertussis) das Immunsystem mit chemischen Signalen, die patrouillierenden weißen Blutkörperchen die Fähigkeit nehmen, ihr Angriffsziel zu erkennen. Aus der dafür verantwortlichen Komponente ließe sich vielleicht ein hochselektiver entzündungshemmender Wirkstoff entwickeln, der im Gehirn, Auge, einem Gelenk oder wo immer nötig das Gewebe vor überaktiven, fehlgeleiteten Immunzellen schützt.

Unser höchstes Ziel freilich ist, die bakteriellen Signale zu finden, die den Erregern die Blut-Hirn-Schranke öffnen. Dazu zerschneiden Tomasz und ich die Zellwand von Pneumokokken mit deren eigenen Enzymen und trennen die Trümmer in einem Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographen auf. Dann injizieren wir die verschiedenen Komponenten gesondert in Kaninchen und prüfen mit Marker-Molekülen, die die Blut-Hirn-Schranke normalerweise nicht überwinden können, ob das jeweilige Bruchstück sie durchlässig gemacht hat.

Unmittelbar vor Drucklegung dieses Artikels haben wir bei einem Glykopeptid, also einem Protein mit einer Zuckerkomponente, ein positives Resultat erhalten. Möglicherweise ist es nur einer von mehreren Schlüsseln für die Blut-Hirn-Schranke. Wir sind auf der Suche nach weiteren.

Durch die natürliche Auslese hat sich in den Zellwänden von Bakterien ein Arsenal von molekularen Paßworten angesammelt, deren jedes irgendwelche normalen Vorgänge im menschlichen Organismus in Gang zu setzen vermag. Sie könnten sich als wahre Fundgrube für die Medizin erweisen. Insofern darf man sie wohl in die reiche Palette pflanzlicher und tierischer Wirkstoffe einreihen, die oftmals hochgiftig und doch ein Segen für die Medizin sind – man denke nur an das Pfeilgift Curare. Die überschießende Reaktion des Immunsystems auf zugrundegehende Bakterien können wir bereits beherrschen, und wir sind dabei, die biochemischen Übeltäter dingfest zu machen. Auch der Spion, der sich durch den Schutzschild des Gehirns schleicht, sollte uns bald ins Netz gehen.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 4 / 1993, Seite 86
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
4 / 1993

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 4 / 1993

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