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Das Centrosom

Das winzige Organell, das vom einzelligen Eukaryoten aufwärts keinem pflanzlichen oder tierischen Organismus fehlen darf, kontrolliert als Architekt des Zellskeletts die Teilung, Bewegung und Form von Zellen. Erst jetzt fängt man an zu verstehen, wie es zusammengesetzt ist und arbeitet.

Im Inneren lebender Zellen herrscht keineswegs ein loses Durcheinander; der Kern und die übrigen Organellen schweben auch nicht in einem amorphen Medium. Vielmehr hält ein eng vermaschtes Skelett aus Proteinfasern und angelagerten Molekülen Ordnung. Wie dieses außerordentlich wandelbare Gerüst funktioniert, wie es die Zelle intern strukturiert, ihre äußere Form bestimmt und ihr bei den vielen Veränderungen in ihrem Lebenszyklus buchstäblich den nötigen Halt gibt, wird erst jetzt allmählich klar. Eines steht immerhin fest: Das Centrosom spielt bei all diesen Prozessen eine herausragende Rolle (Bild 1).

Von diesem sehr kleinen Zellorganell, das im Elektronenmikroskop recht unförmig aussieht, strahlen die Mikrotubuli aus, die im Zellskelett dicksten Fasern; sie beeinflussen offenbar ihrerseits die Anordnung der beiden übrigen Fasertypen: der dünnen Aktin- und der mittelstarken Intermediärfilamente.

Folglich ist das Centrosom sozusagen der Chefarchitekt für das Zellgerüst. Es bestimmt die Gestalt, die polare Ausrichtung und die Bewegungen einer Zelle, desgleichen den Materialtransport in ihrem Inneren. Zudem kommt ihm bei der Zellteilung die heikle Aufgabe zu, den Spindelapparat aufzubauen, von dem die verdoppelten Chromosomen getrennt und als jeweils komplette Sätze Erbmaterial in die beiden entstehenden Tochterzellen gezogen werden.

Erst mit der Entwicklung der Molekularbiologie wurde es möglich, zumindest die Hauptbausteine des trotz seiner Wichtigkeit bislang rätselhaften Centrosoms zu identifizieren. Somit wird sich vielleicht endlich aufklären lassen, was bei der Teilung, Differenzierung und Bewegung von Zellen im einzelnen abläuft – Vorgängen, um deren Verständnis sich die Wissenschaft seit mehr als 100 Jahren bemüht.

Universelles Organell

Erstmals wurden Centrosomen 1887 beschrieben, und zwar gleichzeitig von dem in München und Würzburg tätigen Zoologen, Cytologen und Genetiker Theodor Boveri (1862 bis 1915) und dem belgischen Embryologen und Cytologen Edouard van Beneden (1846 bis 1910). Beide beschäftigten sich mit der Teilung von Eiern des Pferdespulwurms. Sie wollten wissen, wie es der Zelle gelingt, die zuvor verdoppelten Chromosomen genau gleich auf die beiden Tochterzellen zu verteilen.

Für diesen Vorgang ist, das wußte man damals schon, die sogenannte Mitosespindel wesentlich. Sie beginnt sich zu bilden, wenn in einem frühen Stadium der Kernteilung (Mitose), der Prophase, die Chromosomen sich verkürzen und verdicken, und wirkt wie ein zwischen zwei Punkten gespanntes Fadengerüst. In der anschließenden Metaphase ordnen die Chromosomen sich in einer Ebene senkrecht zur Achse dieser Teilungsspindel (in der Äquatorialebene) an. Dann, in der Anaphase, wandert je ein identischer vollständiger Chromosomensatz zu jedem der Spindelpole (Bild 3).

Boveri und van Beneden meinten zu erkennen, daß die Mitosespindel an den beiden Polen jeweils in eine winzige Struktur mündet, die sie Polkörperchen oder Centrosom nannten. In Zellen, die sich gerade nicht teilten, fanden sie jedoch immer nur ein solches Körperchen, und zwar stets dicht beim Zellkern. Zu Beginn der Teilung wurden daraus aber zwei, die alsbald auseinanderrückten.

Diese beiden Schwester-Centrosomen waren demnach die Ausgangspunkte der Mikrotubuli, die von den beiden Polen der Spindel ausstrahlen und das Gerüst der Spindel bilden. Indem die Centrosomen sich im Verlauf eines Mitose-Zyklus nur einmal trennen, ist sichergestellt, daß die verdoppelten Chromosomen zu genau gleichen Teilen auf die beiden Tochterzellen aufgeteilt werden.

Bis zur Jahrhundertwende hatte man bei vielen Organismenarten Centrosomen gefunden. Sie sehen im Lichtmikroskop allerdings sehr unterschiedlich aus. Dementsprechend verwirrend waren die Bezeichnungen – so sprach man unter anderem von Centriol, Zentralteilchen, Teilungszentrum, Zentralkörper, Mitosezentrum oder Centrosphäre.

Hinzu kam, daß die höheren Pflanzen und einige eukaryotische Mikroorganismen scheinbar gar kein Centrosom haben. (Die Bakterien können außer Betracht bleiben, da sie als Prokaryoten noch keinen abgegrenzten Zellkern haben und darum auch nicht den Mechanismus zur Verteilung der Erbsubstanz mit Mitosespindel. Von den einzelligen Eukaryoten an sind hingegen alle pflanzlichen und tierischen Organismen darauf angewiesen.) Man glaubte deshalb zunächst, die Centrosomen wären für den Spindelapparat eigentlich gar nicht wichtig. Noch in den dreißiger Jahren hielten manche Wissenschaftler sie nicht für Organellen, sondern für Artefakte, die erst bei der Präparation zur mikroskopischen Untersuchung entstünden; andere meinten, ihr Erscheinen an den Spindelpolen wäre eine Folge und nicht die Ursache der Spindelbildung.

Erst mit dem Elektronenmikroskop kam die Forschung weiter (seit Ende der dreißiger Jahre vermag man Elektronenmikroskope mit höherem Auflösungsvermögen als dem von Lichtmikroskopen zu bauen). Wie sich herausstellte, liegen in den Zellen von Tieren mitten in einem Centrosom senkrecht zueinander zwei röhrenförmige Körper, die Centriolen (Bild 1 oben). Sie bestehen aus zylindrisch angeordneten Mikrotubuli, deren jeweils drei zusammen ein Stäbchen bilden, von denen wiederum neun das Centriol aufbauen (Bild 2), das im Querschnitt an ein Windrad erinnert (Bild 1 links). Diese Mikrotubuli sind etwa 0,5 Mikrometer (tausendstel Millimeter) lang und parallel miteinander verbunden.

Die beiden Centriolen sind von einer Wolke aus einer unstrukturiert wirkenden Substanz (dem Centroplasma) umgeben. Woraus es besteht, weiß man noch nicht, weshalb man sich meist mit dem Ausdruck pericentrioläres Material behilft. Wie aber aus elektronenmikroskopischen Aufnahmen ersichtlich ist, entspringen die anderen Mikrotubuli der Zelle in dieser Zone, gar nicht direkt an den Centriolen. Wahrscheinlich handelt es sich bei dem Centroplasma um das eigentliche Mikrotubuli-Organisationszentrum (diesen Begriff hat Jeremy D. Pickett-Heaps von der Universität von Colorado in Boulder geprägt). In Pflanzenzellen ist dieser Bereich diffuser und enthält auch keine Centriolen, weshalb man früher annahm, höhere Pflanzen hätten überhaupt keine Centrosomen.

Centriolen kommen aber nicht nur in Centrosomen vor, sondern auch in der Verankerung (dem Basalkörper) von Geißeln und Wimpern auf Zelloberflächen. Auch solche haarähnlichen Flagellen und Cilien sind aus Mikrotubuli aufgebaut. Einzelligen Eukaryoten dienen sie unter anderem zum Schwimmen; bei höheren Tieren befördert damit zum Beispiel das Flimmerepithel des Atemtrakts Sekrete weiter. Die Basalkörper scheinen den Aufbau der Mikrotubuli in den Flagellen und Cilien zu koordinieren und sind demnach für deren Bewegung unbedingt nötig.

Schon 1898 hatten L.F. Henneguy und M. Lehossek vermutet, daß Centrosomen und Basalkörper ineinander umwandelbar sind. Dies erhärtet sich nun, da sich in beiden Strukturen Centriolen finden. Auch sprechen für diese These Befunde bei einer Reihe von Organismenarten: Manche einzelligen Algen, so auch die Grünalge Chlamydomonas, tragen zwei Geißeln, jede mit einem Basalkörper; unmittelbar vor der Zellteilung resorbiert die Algenzelle diese Anhängsel; die Basalkörper scheinen darauf in die Nähe des Zellkerns zu wandern, wo sie den Centrosomen einverleibt werden, die dann die Teilungsspindel organisieren.

Centrosomen und Basalkörper steuern zwar beide die Bildung von Mikrotubuli, allerdings auf gänzlich andere Art. Bei der Mitosespindel haben die Mikrotubuli ihren Ursprung im pericentriolären Material, bei Cilien wachsen sie direkt aus der Centriole im Basalkörper heraus.

Genauer gesagt, muß für die Bildung einer Cilie ein sogenanntes Axonem entstehen, indem sich von den Mikrotubuli eines Dreierstrangs im Centriol jeweils zwei verlängern. Wie beim Centriol sind auch die Bausteine dieser Struktur Tubulin. Sie erstreckt sich schließlich in voller Länge des Ciliums. Im Axonem setzt sich somit die neunfache Symmetrie des Centriols fort. Zusätzlich wachsen in der Mitte noch zwei einzelne Mikrotubuli, wie es sie im Centriol nicht gibt.

Mikrotubuli

Im Gegensatz zu dem geordneten und stabilen Aufbau eines Axonems ist das Arrangement der vom Centrosom ausgehenden Mikrotubuli im Zellinneren, im Cytoplasma, außerordentlich dynamisch: Sie müssen sich fortwährend den Veränderungen im Zellzyklus anpassen. Solange eine Zelle nicht in Teilung begriffen ist (während der Interphase), erstrecken sich von den Centrosomen her zahlreiche Mikrotubuli durch weite Teile der Zelle. Zu Beginn einer Teilung zerfällt das Skelett, und aus den Bausteinen bildet sich nun die Mitosespindel, also eine völlig andere Struktur.

Was geschieht dabei? Mikrotubuli im Cytoplasma verändern fortwährend ihre Länge (weswegen man von dynamischer Instabilität spricht). Man unterscheidet ein sogenanntes Plus-Ende, wo die Faser rasch wachsen kann, weil hier die nötigen Proteinbausteine (je aus einem Alpha- und einem Beta-Tubulin) leicht anzubinden sind, und ein Minus-Ende, das – wenn überhaupt – wesentlich langsamer an Länge zunimmt. An diesem Ende würde der Mikrotubulus sogar zerfallen, wenn ihn die Ankopplung an das Centrosom nicht stabilisierte. Diese inhärente, strukturbedingte Instabilität ist der Grund, daß die Mikrotubuli sich in der Zelle sehr rasch umverteilen können, und die Voraussetzung für deren Form, Bewegungsfähigkeit und Teilungsvermögen.

Vor einer Zellteilung werden die Mikrotubuli dann so instabil, daß das während der Interphase bestehende Gerüst zerfällt, und die jetzt neu entstehenden Fasern halten sich nur noch einen Bruchteil der Zeit wie die im Zellskelett, oft nur sekundenlang. Sie wachsen fortwährend nach allen Richtungen neu aus und schrumpfen ebenso rasch wieder ein. Kommt das Plus-Ende eines Mikrotubulus aber in Berührung mit der Spindelfaser-Ansatzstelle eines Chromosoms, dem Kinetochor, bindet er sich daran und behält nun seine Länge bei. Im Prinzip benutzen die Centrosomen somit die Mikrotubuli gleichsam als Fühler, um Chromosomen aufzuspüren.

Schließlich sind beide Centrosomen mit sämtlichen Chromosomen verknüpft. Diese arrangieren sich nun – in der Metaphase (Bild 3 Mitte) – auf der Äquatorialebene der Spindel. Die beiden identischen Hälften werden voneinander getrennt und bewegen sich zu den entgegengesetzten Polen hin. Die Kraft dafür bringen bestimmte Motor-Moleküle auf, die an verschiedenen Stellen im Mitose-Apparat lokalisiert sind. Diese Enzyme werden in den letzten Jahren intensiv erforscht (siehe Spektrum der Wissenschaft, April 1987, Seite 76, und Juli 1990, Seite 88).

Der Mikrotubulus-Organisator

Auch wenn diese Beobachtungen am Zellskelett belegen, daß die Centrosomen tatsächlich die Mikrotubuli organisieren, zeigen sie doch noch nicht, wie das eigentlich geschieht. Das erst unlängst entdeckte Gamma-Tubulin, eine dritte Form dieser Art Proteinmoleküle, wird möglicherweise den wissenschaftlichen Durchbruch bringen.

Berl R. Oakley und seine Kollegen von der Staatsuniversität von Ohio in Columbus haben diesen Eiweißstoff 1989 bei dem Schimmelpilz Aspergillus nidulans nachgewiesen, als sie nach Proteinen suchten, die mit Beta-Tubulin interagieren können. Sie hatten zuvor eine Pilz-Mutante mit einem veränderten Gen für Beta-Tubulin isoliert, was sich auf das Verhalten der Mikrotubuli auswirkte. Nun suchten sie nach einer weiteren Mutante, bei der dieser Defekt kompensiert sein sollte, die Mikrotubuli sich also trotz des Defekts normal verhielten. Solch eine Mutation, so die Überlegung, könnte bei Genen für Proteine auftreten, die mit Beta-Tubulin in Wechselwirkung stehen.

Eines der tatsächlich aufgespürten Gene codiert für ein Protein, das mit Alpha- wie mit Beta-Tubulin nahe verwandt ist, weshalb das Team es Gamma-Tubulin nannte. Überraschend war dann der Befund, daß es gar kein Baustein der Mikrotubuli selbst ist, sondern zum Spindel-Polkörper gehört (der beim Schimmelpilz dem Centrosom entspricht).

War Gamma-Tubulin der Keim für Mikrotubuli? Das Protein findet sich im Centroplasma des Centrosoms, und für die Bildung neuer Mikrotubuli scheint es unerläßlich zu sein. Zudem ist es bei allen Organismen mit echtem Zellkern sehr ähnlich, hat sich mithin in der Evolution wenig verändert und dürfte demnach in allen Mikrotubuli-Organisationszentren eine Schlüsselfunktion haben. Vielleicht hat man mit diesem Molekül nun endlich das lange gesuchte Werkzeug in Händen, mit dem die Centrosomen Mikrotubuli herstellen.

Autonome Replikation

Von ihrer Entdeckung an war ein Rätsel, wie Centrosomen sich vervielfältigen. Boveri und van Beneden hielten sie für autonome Organellen, die – wie der Zellkern – dadurch neu entstehen, daß ein vorhandenes Exemplar sich dupliziert und das identische Paar sich dann teilt. Diese Vorstellung stützten später elektronenmikroskopische Beobachtungen von kultivierten Zellen: Vor einer Zellteilung lösen die beiden gepaarten Centriolen sich voneinander, und jedes erzeugt für sich ein weiteres, das wieder im rechten Winkel zu ihm ausgerichtet ist. Dieses neue Centriol ist anfänglich nur ein Zylinder aus neun einzelnen Mikrotubuli; doch bald schon entstehen die beschriebenen Dreierstränge.

Die neuen Centriolen-Paare wandern zu entgegengesetzten Seiten des Zellkerns, wobei jedes etwas von dem pericentriolären Material mitnimmt: Die Zelle hat nun zwei Centrosomen. Gemäß diesem Modell muß also zuvor bereits ein Centrosom als Vorlage vorhanden gewesen sein.

Andererseits gibt es zahlreiche, gut dokumentierte Fälle, daß neue Centrosomen allem Anschein nach auch spontan entstehen. Geißelamöben wie Naegleria treten je nach den Wachstumsbedingungen als begeißelte Schwimmform oder als amöboide Kriechform auf. Letztere hat man in dünne Scheiben zerschnitten und jede unter dem Mikroskop gründlich abgesucht, aber niemals im Cytoplasma Centriolen gefunden. Trotzdem bildet dieser Einzeller Basalkörper für Flagellen aus, sowie er sich in die Schwimmform umwandelt – deren Centriolen entstehen augenscheinlich ohne Vorlage.

Nun muß das allerdings nicht bedeuten, daß das Organell aus Selbstorganisation hervorgeht. Vielleicht sind bei der Geißelamöbe das Centrosom oder aber sein Keimzentrum zwischenzeitlich lediglich so stark umgestaltet, daß man es nicht mehr als solches erkennt.

Für den Fall, daß die Centrosomen nach dem Muster von vorhandenen entstehen, diskutiert man auch, ob sie genetische Information enthalten, also DNA oder RNA. Denn Nucleinsäuren sind Moleküle, die sich selbst replizieren. Trotz vieler Anstrengungen sind die Befunde dazu aber noch widersprüchlich und mehrdeutig: Im Jahre 1971 nannte ein Übersichtsartikel sieben Arbeiten, deren Urheber dieser These zustimmten, und acht, deren Autoren sich dagegen aussprachen. Diese Frage ist immer noch so umstritten wie je.

Kontrolle des Zellzyklus

Einiges läßt sich über die Regulation der Centrosomenteilung aber schon sagen. Jedesmal, wenn eine Zelle sich teilt, darf auch das Centrosom sich nur gerade einmal verdoppeln. Teilte es sich nicht, dann entstünde auch nicht die bipolare Mitosespindel, und die Zellteilung wäre blockiert. Vermehrte es sich zu oft, entstünden Spindeln mit mehr als zwei Polen, und dann würden die Chromosomen nicht in komplette Sätze aufgeteilt.

Dazu, wie der korrekte Vorgang innerhalb des Zellzyklus geregelt wird, sind mittlerweile einige erstaunliche Aspekte bekannt. Wie die Kern- und die anschließende Zellteilung läßt sich auch die Interphase, das Stadium zwischen zwei Teilungen, untergliedern: in den Zyklus-Abschnitt gleich nach der Teilung, jenen, in dem die chromosomale DNA verdoppelt wird, und eine Phase bis zur nächsten Teilung. Untersuchungen an Hefezellen zufolge muß jeder dieser Schritte wie auch jeder bei der Teilung abgeschlossen sein, damit der nächste möglich wird. Kann etwa die DNA nicht repliziert werden, weil ein dafür erforderliches Gen blockiert ist, bleibt der Zellzyklus an diesem Punkt stehen – die nächste Teilung kommt nicht in Gang. Oder wenn die Chromosomen sich in der Metaphase der Kernteilung nicht auf der Äquatorialebene versammeln, tritt auch keine Anaphase auf. Es ist, als würden jeweils Kontrollmechanismen prüfen, ob die Voraussetzungen für den weiteren Fortgang gegeben sind.

Die Gewebezellen vielzelliger Organismen scheinen ihre Zyklen ebenso streng zu regulieren. An ihnen wurde nachgewiesen, daß eine künstliche Blockade der DNA-Synthese auch die Centrosomenvermehrung verhindert. Demnach hängen beide Prozesse zusammen.

Allerdings gilt dies nicht generell. Bei vielen Lebewesen teilen sich die Zellen in frühen Embryonalstadien sehr rasch und offenbar ohne solch einen strengen Kontrollmechanismus. Gleich auf eine Teilung folgt die Verdopplung des Erbmaterials und darauf wieder unverzüglich die nächste Teilung, ohne daß die Zelle in den Zwischenstadien verweilte.

Versucht man das Geschehen zu unterbrechen, etwa indem man eine Mutation setzt oder einen hemmenden Wirkstoff zugibt, geschieht es oft, daß nur einer dieser Vorgänge aufhört, während andere noch eine Zeitlang allein weiterlaufen. Deshalb hat man die Centrosomenverdopplung besonders in solchen frühen Entwicklungsstadien bei verschiedensten Organismen untersucht.

Viele grundlegende Experimente haben in den sechziger Jahren Daniel Mazia, der damals an der Universität von Kalifornien in Berkeley arbeitete, und seine Kollegen durchgeführt. Bei befruchteten Eiern von Seeigeln und den verwandten Schildseeigeln (wegen ihrer flachen Form auch Sanddollars genannt) gelang es ihnen, die Replikation von Kern und Centrosom zu entkoppeln. Damit war gezeigt, daß Centrosomen sich auch ohne eine Kernteilung vermehren können.

Wir selbst haben untersucht, wieweit beide Vorgänge sich bei Embryonen der Taufliege (Drosophila melanogaster) voneinander trennen lassen. Jede mitotische Teilung dauert nur zehn Minuten. Schneller geht es bei kaum einer anderen Art; Säugerzellen etwa teilen sich allenfalls alle zwölf Stunden.

Bei der Taufliege fängt die Entwicklung damit an, daß 13 Kernteilungszyklen rasch aufeinander folgen. Die Kerne werden zunächst nicht auf Zellen aufgeteilt und so auch nicht gegeneinander abgekapselt, sondern bleiben in einem gemeinsamen membranumhüllten Cytoplasma (einem Syncytium).

Nach den ersten sieben synchronen Zyklen wandern die meisten Kerne in den Außenbereich des Gebildes, während die gleichzeitigen Teilungen fortgesetzt werden, bis etwa 6000 Kerne in einer Schicht direkt unter der Oberfläche angeordnet sind. Erst dann wachsen Zellmembranen um jeden Kern – aus dem Syncytium entsteht ein vielzelliger Embryo, dessen Zellen sich von nun an regulär teilen.

Am Anfang der Entwicklung sind die Kernteilungszyklen so kurz, daß die Gene des Embryos noch gar nicht genug Zeit haben, Proteine zu bilden; entweder müssen sie sich gerade verdoppeln oder für die Auftrennung in neue Kerne bereit sein. Deshalb muß der mütterliche Organismus dem Ei genügend Proteinreserven und anderes Material – besonders auch die zur Steuerung der Vorgänge nötigen Enzyme – für wenigstens 6000 Kerne und die entsprechenden Teilungsspindeln einschließlich der Centrosomen und anderen Komponenten mitgeben.

Bei einem Defekt im mütterlichen Erbgut, das solche Proteine bildet, können die embryonalen Kern- und Zellteilungen gestört sein. So bilden sich bei einer bestimmten Mutante der Taufliege (gnu nach englisch giant nucleus) sogenannte Riesenkerne: Sowohl Kern-DNA als auch Centrosomen vermehren sich zwar, aber aus noch unbekannten Gründen lösen sich die Centrosomen von den Kernen, so daß beide Replikationszyklen unabhängig voneinander ablaufen; solch ein Keim enthält nur verhältnismäßig wenige Zellkerne von gigantischer Größe (Bild 4).

Bei normalen Taufliegen-Embryonen erzielt man einen ähnlichen Effekt mit dem Gift Aphidicolin, das ein wichtiges Enzym für die DNA-Replikation hemmt. Auch in diesem Fall trennen die Centrosomen sich von den Kernen und vermehren sich eigenständig. Andere eine Mitose begleitenden Vorgänge laufen ebenfalls weiter, so der Ab- und Wiederaufbau der Kernhülle und die Verkürzung und optische Verdichtung der Chromosomen zur Teilung sowie der umgekehrte Prozeß danach.

Beim frühen Embryo der Taufliege scheinen also die parallel ablaufenden zyklischen Prozesse bei den mitotischen Teilungen nur gering aufeinander abgestimmt zu sein. Zwar stört eine gänzliche Entkopplung, bei der die Centrosomen sich selbständig vermehren, auch schon die frühe Entwicklung, wie man inzwischen von mehreren Mutanten weiß; solche Mutationen wirken sich aber in späteren Entwicklungsstadien ganz anders aus: Meistens halten sie den Zellzyklus bei irgendeinem Schritt gänzlich an, und häufig verhindern sie auch die Centrosomen-Replikation. Das heißt, für die Entwicklung in einem späteren Stadium sind die regelmäßigen eingebauten Kontrollen, wie sie bei den Hefezellen gefunden wurden, völlig unentbehrlich.

Strukturelle Organisation

Die Hinweise verdichten sich, daß die Centrosomen als Keimstelle für Mikrotubuli indirekt auch die Anordnung anderer Elemente des Zellskeletts beeinflussen, vor allem die der eingangs erwähnten Aktin-Filamente. Dies ist wohl am eindrucksvollsten beim Geschehen nach einer Kernteilung zu sehen, wenn sich das Cytoplasma teilt.

Bei Froscheiern stammt das funktionale Centrosom normalerweise vom befruchtenden Spermium; unbefruchtete Eier sind deshalb teilungsunfähig. Man kann jedoch durch verschiedene Eingriffe bewirken, daß Prozesse des Zellzyklus ablaufen – und die Eier teilen sich dann auch tatsächlich, wenn man noch ein isoliertes Centrosom in sie einbringt.

Das Organell beginnt nämlich diejenigen Elemente im Cytoskelett zu organisieren, die letztlich die Teilung der Zelle bewerkstelligen: Aktin- und Myosin-Filamente formieren sich auf der Ebene zwischen den beiden Spindelpolen zu einem Ring, der an die äußere Membran der Zelle gebunden ist und sich langsam zusammenzieht, bis die Zelle in der Mitte durchgeschnürt ist. Der kraftgebende Mechanismus ist ähnlich wie bei der Kontraktion von Muskelfasern, wobei ebenfalls Aktin- und Myosin-Filamente zusammenwirken.

Die Präzision, mit der dieser kontraktile Ring gerade auf der Mittelebene der Spindel gebildet wird, ist erstaunlich. Irgendwie müssen die Centrosomen die Ausrichtung der Filamente dirigieren, man weiß nur noch nicht wie.

Bekannt ist indes, daß die Centrosomen bei Taufliegen-Embryonen die Anordnung der Aktin-Filamente bestimmen. (Wie anfangs gesagt, tragen Aktin-Moleküle zum Zellskelett bei; unter anderem bilden sie bei den meisten tierischen Zellen eine elastische Rinde zur mechanischen Stabilisierung.) Wenn die vielen neuen Zellkerne an die Oberfläche des Keimlings wandern, ordnet das Aktin in der äußeren Schicht sich um und bildet über jedem Kern eine korbartige Struktur. Diese Kappen fallen am hinteren Pol des Embryos besonders groß aus; sie schnüren sich bald von der Oberfläche ab und bilden den ersten Satz eigenständiger Zellen. Deren Abkömmlinge werden die Keimzellen (Ei- und Samenzellen).

Die übrigen Kerne machen noch vier weitere Teilungen durch und erhalten dann im 14. Zyklus eigene Zellmembranen, etwa eine Stunde später als die Polzellen. Man kann einem Embryo an beliebiger Stelle Cytoplasma vom hinteren Pol eines anderen einspritzen und damit auslösen, daß Polzellen gebildet werden, sobald Kerne dorthin gelangen. Dieses Cytoplasma-Material muß also entsprechende Information enthalten.

Zu unserer Überraschung entdeckten wir kürzlich, daß die Centrosomen auch allein die Entstehung von Polzellen veranlassen können. Eine Injektion von Aphidicolin zu einem sehr frühen Zeitpunkt der embryonalen Entwicklung von Taufliegen verhindert von vornherein jegliche Kernteilung und damit auch, daß Kerne zur Oberfläche gelangen. Aber die Centrosomen vermehren sich trotzdem und wandern auch nach außen. Es macht den Eindruck, als würden sie normalerweise die Kerne im Schlepptau nach außen ziehen, entlang von Schienen aus Mikrotubuli. Bei der Behandlung mit Aphidicolin werden durch die Hemmung der DNA-Replikation die Kerne von den Centrosomen abgekoppelt, und diese bewegen sich dann alleine voran. Diejenigen von ihnen, die zum hinteren Pol wandern, veranlassen dort gleichwohl die Bildung von – nun allerdings kernlosen – Polzellen, sind also für dort lokalisierte cytoplasmatische Information empfänglich. Die übrigen Centrosomen können an ihrem Ankunftsort immerhin das Entstehen der Aktinkappen induzieren, aber nicht die Abgrenzung von Zellen (Kasten auf dieser Seite). Die molekularen Vorgänge dabei sind allerdings noch mysteriös.

Indem die Centrosomen Mikrotubuli organisieren, beeinflussen sie nicht nur indirekt die Zellarchitektur. Mikrotubuli sind für die Intermediärfilamente zuständig und an der Festlegung der Zellpolarität beteiligt, steuern den Molekültransport in der Zelle und positionieren Zellorganellen, etwa den Golgi-Apparat und das endoplasmatische Reticulum. Mithin kontrollieren die Centrosomen mit Hilfe der Mikrotubuli den Zellaufbau und das Zellgeschehen in vieler Hinsicht.

Biochemische Regulation

Um zu verstehen, wie das Centrosom auf molekularem Niveau arbeitet, wird es nicht einmal genügen, seine Bestandteile einzeln zu charakterisieren. Man muß vielmehr auch die Funktionen des Organells außerhalb von Zellen studieren und manipulieren, wo man mit ausgesuchten Komponenten frei experimentieren kann.

In einigen Laboratorien werden solche Systeme bereits entwickelt. Eric Karsenti und seine Kollegen vom Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie in Heidelberg versetzten einen Extrakt aus Froscheiern, die in einem interphase-ähnlichen Stadium waren, mit gereinigten Centrosomen. Von diesen wuchsen daraufhin lange Mikrotubuli aus, die sich ähnlich verhielten wie sonst cytoplasmatische Mikrotubuli von Zellen im Interphase-Stadium. Bei einem gleichartigen Experiment mit einem Extrakt von Zellen, die sich gerade in Teilung befanden, entstanden viel kürzere und weniger stabile Mikrotubuli, die denen in der Spindel ähnelten. Offenbar sprechen die Centrosomen auf cytoplasmatische Signale an, die sich während des Zellzyklus verändern.

Einer dieser Signalstoffe ist identifiziert: Es handelt sich um eine Proteinkinase, also ein Enzym, das auf spezifische Proteine Phosphatgruppen überträgt und dadurch ihr Verhalten verändert. Als man es dem ersten Versuchsansatz zufügte, wurden die Mikrotubuli dynamischer, etwa wie während einer Mitose. Offenbar ist diese Proteinkinase bei sämtlichen Organismen vom einzelligen Eukaryoten aufwärts beim Eintritt in die Mitose in vieler Hinsicht vonnöten (Spektrum der Wissenschaft, Mai 1991, Seite 126).

Sobald erst einmal ausreichend Makromoleküle isoliert sein werden, aus denen Centrosomen bestehen, wird man darangehen können, ein funktionsfähiges Organell im Reagenzglas zusammenzusetzen. Einige Moleküle wurden schon mit Hilfe von Antikörpern gefunden. Unsere Gruppe an der Universität Dundee (Großbritannien) hat mit dieser Methode ein Gen der Taufliege identifiziert, dessen Protein während der Mitose mit dem Centrosom verbunden ist. Andere Teams nutzen Mikrotubuli gleichsam als Angel, um nach molekularen Bestandteilen der Centrosomen zu fischen, für die Mikrotubuli eine Affinität haben.

Aufschlußreich ist auch die Methode, Mutationen zu setzen und dann die Ausfälle zu studieren. In einem Experiment mit Taufliegen war der Effekt, daß die Centrosomen sich bei der Kernteilung nicht ebenfalls teilten. Es entstand daraufhin nicht die übliche bipolare Spindel, sondern eine, die alle Chromosomen zu dem einen Centrosom zog (die Mutante heißt denn auch merry-go-round, „Karussel“; Bild 55). Welche Aufgabe das verantwortliche Gen normalerweise hat, ist in diesem Fall noch nicht bekannt; das Experiment zeigt aber, wie schwerwiegend die Auswirkungen einer einzelnen Mutation sein können.

Das Ziel, Aufbau und Funktionsweise des Centrosoms minutiös aufzuklären, ist nun in Sicht. Damit werden einige der wichtigsten Vorgänge im Zellgeschehen viel von ihrer Rätselhaftigkeit verlieren.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1993, Seite 30
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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