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News: Proteinforschung setzt alles auf eine Karte

Genomforschung ist out, Proteomforschung ist in. Wenn es nur die technischen und experimentellen Schwierigkeiten nicht gäbe, die Struktur und die Funktion der unübersehbaren Vielfalt von Proteinen zu klären. Ein neu entwickelter 'Protein-Chip' könnte da vielleicht Abhilfe schaffen: Ganz ähnlich wie sein Vorbild, der Gen-Chip, analysiert er gleichzeitig bestimmte Funktionen von vielen Tausend Molekülen.
Erst vor wenigen Jahren berichteten Wissenschaftler stolz, dass sie auf einen Schlag für Tausende von Genen nachweisen konnten, ob sie in der Zelle aktiviert sind oder nicht. Der dafür entwickelte Gen-Chip, auch häufig Bio-Chip oder DNA-Chip genannt, besteht aus vielen verschiedenen, kurzen DNA-Stücken, an die sich das entsprechende Gegenstück der Boten-RNA aus der Zelle anlagert. Da nur von aktiven Genen eine Boten-RNA vorliegt, können Forscher direkt erkennen, ob bestimmte Gene angeschaltet sind oder stillgelegt.

Aber die Gene allein genügen nicht, die große Vielfalt der Proteine in einer Zelle ist es, was Wissenschaftler beschäftigt. Allerdings ist es gar nicht so einfach, deren Struktur und Aufgaben zu entschlüsseln. Doch vielleicht hilft ihnen der Protein-Chip weiter, den Stuart L. Schreiber und Gavin MacBeath von der Harvard University entwickelt haben.

Die Idee und die Technik haben sie beim Gen-Chip abgeschaut. Als feste Unterlage dient ihnen ein gewöhnlicher Glas-Objektträger, den sie mit einer Aldehyd-haltigen Substanz behandelten. Das Aldehyd reagiert mit primären Aminen der Proteine, die sie zum Beispiel an ihrem einen Ende oder, wie beim Lysin, als zusätzliche Aminogruppe innerhalb einer Aminosäure aufweisen. Da häufig mehrere Lysin-Moleküle auftreten, können sich die Proteine auf verschiedene Weisen an die Oberfläche binden und bieten so auch unterschiedliche Seiten ihrer Struktur an, die mit anderen Molekülen wechselwirken können. Die Proteine brachten die Forscher mit Hilfe eines Roboters auf, der darauf spezialisiert ist, winzige Tröpfchen in kleinstem Abstand nebeneinander zu setzen, sodass letztendlich pro Quadratzentimeter 1600 Proteinpünktchen saßen (Science vom 8. September 2000).

Drei Experimente zeigten, dass die Proteine die Prozedur unbeschadet überstanden hatten und immer noch funktionstüchtig waren. Als erstes testeten die Forscher Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Proteinen. Dazu brachten sie einige Eiweiße, von denen sie wussten, dass sie mit anderen Proteinen interagieren, auf das Glasplättchen auf. Anschließend ließen sie die passenden Partner, die sie mit einem Floureszenzfarbstoff markiert hatten, darüber strömen. Die deutlichen Leuchtpunkte auf den Trägern verrieten, dass sich die Proteine tatsächlich zusammengelagert hatten. In einem zweiten Versuch befestigten Schreiber und MacBeath Enzyme auf den Protein-Chips und badeten sie in einer Lösung mit den dazugehörigen Substraten, die sie mit Radiomarkern versehen hatten. Und als letztes demonstrierten die Wissenschaftler noch, dass sie mit kleinen Molekülen auf dem Objektträger Proteine einfangen können, welche die passenden Rezeptoren besitzen.

Die Forscher sehen schon eine riesige Bandbreite von Anwendungsmöglichkeiten für ihren Protein-Chip – von der Grundlagenforschung, wie und an welches Molekül ein bestimmtes Protein bindet, bis hin zur Anwendung in der Medizin, an Hand der Proteinzusammensetzung unterscheiden zu können, ob es sich um gesunde oder kranke Zellen handelt. Das alles ist Schreiber zufolge aber deutlich schwieriger als bei ihren Vorbildern, den Gen-Chips. Denn Proteine können je nach Umgebungsbedingungen in verschiedenen Gestalten vorliegen oder nachträglich durch Signalsequenzen oder andere Anhängsel verändert sein. Auch stellt sich die Frage, ob sie nicht in der von den Wissenschaftlern verwendeten Lösung ihre Gestalt verändern und so gar nicht den Zustand in der Zelle widerspiegeln. Aber "das ist erst ein Anfang", betont Schreiber. "Wir sind optimistisch, dass wir in kurzer Zeit den technischen Herausforderungen begegnen können und damit Protein-Profile mit dieser Technik möglich machen." Das wäre sicherlich ein wichtiger Schritt für die Zukunft der Proteomforschung.

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