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News: Fataler Ortswechsel

Zelleigene Reparaturtrupps flicken zerbrochene Chromosomen gewöhnlich wieder zusammen, doch können sich hier allzu leicht fatale Fehler einschleichen.
An den Hütern unserer Erbsubstanz finden von Zeit zu Zeit Umbauarbeiten statt: Zerfallen die empfindlichen Chromosomen unbeabsichtigt in mehrere Bruchstücke, gilt es den entstandenen Schaden wieder zu beheben. Doch nicht immer vermögen die zelleigenen Reparaturmechanismen die ursprüngliche Anordnung wieder herzustellen. Arbeiten sie fehlerhaft, kann sich ein übriggebliebenes Fragment irrtümlich an einen fremden Erbfaden anheften – eine Translokation entsteht.

Auf diese Weise können sich einzelne Gene oder gar ganze Einheiten von einem Chromosom auf ein anderes verlagern, mitunter mit fatalen Auswirkungen für den betroffenen Organismus. Denn herausgerissen aus ihrem natürlichen Umfeld unterliegen die ausgetauschten Erbanlagen oftmals nicht länger den vorgesehenen Kontrollmechanismen. Eine ungehemmte Vermehrung der betroffenen Zellen kann die Folge sein, die schlimmstenfalls in Krebs mündet.

Noch immer ist rätselhaft, wie sich solche komplexen Platzwechsel von Erbanlagen genau ereignen. Auf der Suche nach Ursachen für diesen Phänomen zogen nun Frederick Alt vom Howard Hughes Medical Institute und seine Kollegen DNA-Reparaturproteine als Mitbeteiligte in Betracht. Um diese Theorie zu überprüfen, schalteten sie bei Mäusen zunächst gezielt einen wesentlichen DNA-Reparaturmechanismus aus. Gewöhnlich sterben Tiere mit einem derartigen Defekt bereits vor der Geburt, da ihr zelluläres System große DNA-Schäden registriert und den programmierten Zelltod auslöst.

Da die Wissenschaftler aber gleichzeitig das Gen p53 – eine Schlüsselkomponente innerhalb des fehleraufspürenden Systems – außer Gefecht setzten, überlebten die Säugetiere. Allerdings entwickelten sie nach einigen Wochen B-Vorläuferzellen-Lymphome, an denen sie starben. Derartige Tumoren entstehen, wenn sich bestimmte Zellen des Immunsystems, die B-Zellen, in einem unreifen Entwicklungsstadium vermehren. Wie eine genauere Analyse enthüllte, zeigten die Zellen des Lymphoms charakteristische Translokationen, welche die Chromosomen 12 und 15 betrafen.

Infolge dieser strukturellen Veränderungen waren die Genregionen vergrößert, welche die Gene c-myc und IgH enthalten – zwei Erbanlagen, die an der Entwicklung der B-Zellen beteiligt sind. Im nächsten Schritt überprüften die Forscher, ob eventuell das für die normale B-Zell-Entwicklung entscheidende DNA-Schneideenzym RAG jenen fehlerhaften Austausch hervorruft. Und tatsächlich traf ihre Vermutung zu: Als die Wissenschaftler bei Mäusen neben p53 und dem DNA-Reparaturprotein XRCC4 auch RAG ausschalteten, zeigten die Tiere keinerlei Anzeichen eines Lymphoms.

Demnach müssen sich die Chromosomenbrüche, die letztendlich zu der Geschwürbildung führen, genau an jenen Stellen ereignen, an denen RAG gewöhnlich die DNA auftrennt. Um die Bruchstellen und die neue Anordnung der Fragmente eingehender zu analysieren, setzten die Forscher die als Spectral Karyotyping bezeichnete Technik ein, die individuelle Chromosomen mit verschiedenen fluoreszierenden Markern anfärbt. Wie diese Methode offenbarte, zeigten alle Tumoren komplexe Translokationen, bei denen spezifische Abschnitte der beiden Chromosomen 12 und 15 gebettet in einen dritten Erbfaden vorlagen.

Zudem fanden sich die vergrößerten c-myc-Gene nicht etwa in direkter Nachbarschaft, sondern unerwartet weit entfernt von der Bruchstelle. "Gewöhnlich schädigt ein angrenzender Bruch die regulatorische Region 'stromaufwärts' des Gens und schaltet es dadurch an", erläutert Alt. Offenbar entdeckten die Forscher nun einen c-myc-aktivierenden Mechanismus, der auf die Vergrößerung jener Chromosomenregion zurückzuführen ist, in dem das Gen sitzt.

Wie eine genauere Untersuchung der Verbindungsstücke zwischen den umstrukturierten Erbfäden zu Tage brachte, waren diese nicht durch normale Reparaturmechanismen aneinandergeheftet, sondern durch einen bisher wenig verstandenen Weg, der sehr kurze DNA-Sequenzen einsetzt. Diese neuartigen Forschungsergebnissen tragen möglicherweise zu einem besseren Verständnis bei, wie Mängel der DNA-Reparatur und des zellulären Systems, das Erbgutschäden aufspürt, komplexe Translokationen und letztlich Tumoren auslösen können.

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