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Multiresistente Tuberkulose: »Neue Medikamente werden das Problem nicht lösen«

Weit verbreitete Resistenzen gegen gängige Antibiotika machen die Tuberkulose heute zu einer der aggressivsten Infektionskrankheiten. Der Bakteriologe Stefan Niemann erklärt, woran das liegt - und was man dagegen tun kann.
Zwei Ärzte und ein Mitarbeiter begutachten einen Patienten, der mit freiem Oberkörper auf einem Krankenbett sitzt.

Die Tuberkulose wird immer gefährlicher. Ihre Erreger, Mykobakterien aus dem Tuberkulosekomplex, passen sich schnell den Therapiebedingungen an, entwickeln Antibiotikaresistenzen: Wenige ausgetauschte Bausteine in ihrem Erbgut reichen aus, damit die am häufigsten verwendete Antibiotikatherapie fehlschlägt. Die Bakterien auf Resistenzen zu testen, ist jedoch zeitaufwändig und teuer. Im Interview erklärt der Bakteriologe Stefan Niemann vom Forschungszentrum Borstel – Leibniz Lungenzentrum, warum es so wichtig ist, solche Resistenzen frühzeitig zu erkennen – und wie er mit seiner Arbeitsgruppe einen Schnelltest entwickelt, der das Problem lösen soll.

Spektrum.de: Herr Niemann, wie häufig kommen Antibiotikaresistenzen bei der Tuberkulose vor?

Stefan Niemann: Wir beobachten in den letzten Jahren eine immer größere Anzahl an multiresistenten und so genannten extrem resistenten Fällen weltweit. Wenn bei einer Infektion die beiden Erstrang-Medikamente Rifampicin und Isoniazid nicht mehr wirken, reden wir von einem multiresistenten Bakterienstamm. In einigen Regionen Osteuropas kann man davon ausgehen, dass inzwischen bis zu 50 Prozent der Erreger multiresistent sind – viele davon sprechen auf keines der vier Erstrang-Medikamente an und haben häufig noch weitere Resistenzen gegen standardmäßig eingesetzte Reserveantibiotika entwickelt.

Weltweit gesehen sind heute von den zehn Millionen Neuerkrankungen geschätzt 550 000 Patienten mit multiresistenten bis extrem resistenten Stämmen infiziert. Und das ist nur die Spitze des Eisbergs. Es gibt wahrscheinlich mindestens eine zehnfach höhere Anzahl an infizierten Personen mit multiresistenten Stämmen, die bisher einfach noch nicht erkrankt sind, da nur etwa zehn Prozent der Betroffenen überhaupt Symptome wie Husten, Fieber und Nachtschweiß entwickeln.

Was passiert mit Patienten nach der Diagnose einer Tuberkuloseerkrankung?

Die Patienten werden sofort mit einer Vierfachkombination Antibiotika für zwei Monate behandelt. Solange ihr Auswurf noch Bakterien aufweist, müssen diese Patienten isoliert werden, um weitere Ansteckungen zu vermeiden. Nach zwei Monaten erfolgt eine so genannte Stabilisierungsphase, in der für nochmals vier Monate mit zwei der Antibiotika behandelt wird. Wenn die Medikamente alle gut anschlagen, dauert so eine Behandlung also standardmäßig um die sechs Monate.

Sind die Bakterien gegen eines oder mehrere der Antibiotika resistent, kann die Behandlung 18 Monate oder auch sehr viel länger dauern, da die verbliebenen Reservemittel schlechter wirken. Diese Medikation ist häufig alles andere als gut verträglich. Insbesondere wenn wenige Antibiotika übrig bleiben, ist die Therapie langwierig und sehr toxisch – die Patienten können zum Beispiel taub werden. Wir wissen auch nie genau, ab wann eine Therapie vollständig erfolgreich war. Unter Umständen kommt es Monate nach dem Ende der Therapie wieder zu einem Aufflammen der Erkrankung.

Wieso versagen die Antibiotika immer häufiger bei dieser Erkrankung?

Das ist eine Kombination aus vielen Problemen. Die Resistenzentwicklung entsteht initial immer durch ein Therapieversagen bei einem Patienten, danach können sich aber weitere Personen mit diesen genetisch veränderten, resistenten Stämmen direkt anstecken. Zu den Gründen für die Resistenzentstehung zählen unter anderem eine nicht effektive Behandlung auf Grund vorliegender Resistenzen oder eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme.

Mykobakterien sind allerdings zum Glück nicht in der Lage, die erworbenen Resistenzen durch so genannte »mobile genetische Elemente« direkt an andere Tuberkulosestämme weiterzugeben, wie das bei anderen Bakterien vorkommt. Trotzdem ist die resistente und multiresistente Tuberkulose eine ernst zu nehmende Erkrankung, die sich langsam, aber stetig ausbreitet. Die ersten multiresistenten Stämme in Osteuropa entwickelten sich wahrscheinlich schon in den 1990er Jahren und haben sich dann sukzessive weiterverbreitet, da sie durch ihre genetischen Veränderungen einen starken Wachstumsvorteil hatten.

Was kann man dagegen tun?

Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat vor mehreren Jahren ein weltweites Programm gestartet, um die multiresistente Tuberkuloseepidemie in den Griff zu bekommen, das DOTS-Programm. Dieses besteht aus fünf Komponenten – eine davon ist, dass die Patienten die Medikamente immer unter Aufsicht nehmen, um eine falsche Behandlung oder einen Abbruch zu verhindern.

Stefan Niemann
Stefan Niemann | Der Bakteriologe ist Leiter der Forschungsgruppe »Molekulare und Experimentelle Mykobakteriologie« am Forschungszentrum Borstel – Leibniz Lungenzentrum und stellvertretender Leiter des Nationalen Referenzzentrums für Mykobakterien.

Natürlich kommt es aber auch unter solch kontrollierten Bedingungen vor, dass Patienten die Therapie abbrechen und nicht mehr wiederkommen. Zusätzlich sind die Patienten in Ländern mit schlechter Gesundheitsversorgung häufig nicht in diese Programme eingebunden, sondern kaufen ihre Medikamente auf dem Markt oder in der Apotheke. Sie behandeln sich selbst nicht optimal und verursachen so schnell weitere Resistenzen. Das Programm ist aber ein Schritt in die richtige Richtung.

Wird bei einer neuen Diagnose immer ein Resistenztest durchgeführt?

Das wäre der gewünschte Standard. In Ländern mit guter Gesundheitsversorgung wird nach einer Diagnose sofort phänotypisch auf Resistenzen getestet, das heißt, es werden verschiedene Bakterienkulturen angelegt, die jeweils das zu testende Antibiotikum enthalten. Nach mehreren Wochen wird überprüft, in welcher Kultur die Bakterien wachsen und somit resistent sind. Es gibt inzwischen auch molekularbiologische Schnellverfahren, die aber leider nur wenige Resistenzmarker nachweisen können. Das Hauptproblem ist, dass die phänotypischen Tests sehr lange dauern und in vielen stark betroffenen Ländern nicht flächendeckend durchführbar sind, was dann zu einer Verzögerung für den Beginn der richtigen Behandlung führt.

Warum ist es so wichtig, die Resistenzen möglichst schnell zu erkennen?

Es ist zum einen für den Heilungserfolg wichtig, denn unwirksame Medikamente tragen hierzu nicht bei. Zum anderen wird durch eine erfolgreiche Therapie verhindert, dass noch mehr Menschen mit den resistenten Stämmen angesteckt werden. Ist eine Therapie nicht von Anfang an effizient, sind die Patienten länger ansteckend, und die Erreger können noch weitere Resistenzen entwickeln. Das ist so eine Art verstärkende Kaskade – es wird mehr und länger übertragen, und die Resistenzen werden immer schlimmer; man bekommt das Problem einfach nicht mehr unter Kontrolle.

Sie arbeiten seit mehr als zehn Jahren an einem molekularen Schnelltest, der über die Analyse des Erbguts der Bakterien die Antibiotikaresistenzen erkennt. Wie funktioniert das?

Bei den Mykobakterien sind die Resistenzmechanismen alle im Chromosom, also direkt im Erbgut, verankert. Wir entschlüsseln dieses Erbgut innerhalb von zwei bis drei Tagen dank einer recht neuen Technologie, die sich »Next Generation Sequencing« nennt. Für diese Technologie haben wir für die Mykobakterien sehr effiziente und spezifische Methoden etabliert. Die damit erhaltenen Buchstabenkodes des Erbguts werden in einer computergestützten Analyse ausgewertet und mit anderen Tuberkulosestämmen verglichen.

Im Moment schaffen wir eine valide Basis für die Interpretation der Daten, indem wir das Erbgut von etwa 5000 Tuberkulosestämmen pro Jahr aus aller Welt entschlüsseln und zudem parallel die phänotypischen Tests durchführen, um so die Resistenzmarker zu kartieren. Ein Vorteil dieser Methode ist, dass sie viel schneller und weniger aufwändig ist als die üblichen phänotypischen Analysen. Außerdem wird nur eine Analyse für alle Resistenzen durchgeführt, was die Fehlerrate verringert. Die Ergebnisse dieser neuen Methode nutzen wir hier vor Ort inzwischen als zusätzliche Information für das Therapiedesign. Das Potenzial ist enorm, und die Methode ist auch heute schon kosteneffizient.

Wie weit sind Sie mit der Entwicklung ihrer Methode als möglichem Standardtest?

Es gibt bei so einer modernen Technologie natürlich noch einige technische Hindernisse. Bei uns funktioniert das ziemlich gut, aber gerade in stark betroffenen Ländern, wie zum Beispiel Zentralasien, ist die Etablierung noch schwierig. Man braucht sowohl die Infrastruktur als auch genügend geschultes Personal vor Ort. Letztendlich muss ein einziger Austausch in 4,5 Millionen Bausteinen zuverlässig gefunden werden, dafür muss die Technologie etabliert und gut entwickelt sein.

Neben der schon beschriebenen Resistenzmarker-Kartierung bestimmen wir zusätzlich das Resistenzniveau der Erbgutveränderungen, denn manche Mutationen führen zu einem fast kompletten Wirkungsverlust, während andere die Wirksamkeit nur partiell verringern. Das testen wir, indem wir die Bakterienstämme in unterschiedlichen Antibiotikakonzentrationen wachsen lassen. Ist die Wirkung der Medikamente nicht komplett geblockt, kann man unter Umständen einfach eine höhere Dosis des entsprechenden Medikamentes während der Behandlung verabreichen und auf die schlechter verträglichen Medikamente verzichten. So verhindert man auch weitere Resistenzen gegen die Reservemedikamente.

Kommen wir irgendwann an einen Punkt, an dem die Tuberkulose nicht mehr behandelbar sein wird?

Komplett resistente Stämme sind schon bekannt. Momentan haben wir aber zwei neue Medikamente zur Verfügung, die bisher nicht viel verwendet wurden und deshalb meistens noch wirken. Allerdings haben wir auch hier schon resistente Stämme entdeckt – neue Medikamente werden das Problem also nicht auf Dauer lösen. Die Kontrolle der multiresistenten Tuberkuloseepidemie ist bis heute schwierig, da die stark betroffenen Länder infrastrukturell nicht gut genug aufgestellt sind, um rasch Diagnosen zu erstellen und die Krankheit entsprechend zu behandeln.

Wie werden Sie den Kampf gegen die Tuberkulose weiter angehen?

Wir versuchen überall, den Patienten eine schnelle Diagnostik zukommen zu lassen und diese dann in eine individualisierte, maßgeschneiderte Behandlung umzusetzen. Das ist schwierig und teuer und bedarf eines massiven Trainings der Leute vor Ort, aber das ist der einzige Weg, den wir uns momentan vorstellen können.

Herzlichen Dank für das Gespräch.

35/2018

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 35/2018

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