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News: Ringförmiger Reparaturhelfer

Unsere genetische Bauanleitung in Form der DNA ist ständigen Gefahren ausgesetzt. Denn nicht nur beim Abschreiben der Erbinformation können Fehler unterlaufen, sondern oftmals rufen auch äußere Einwirkungen Schäden hervor. Um diese schnellstmöglichst und sorgfältig zu reparieren, sind ständig zelluläre Handwerker im Einsatz. Einer von ihnen, das ringförmige Ku-Protein, stülpt sich bei einem Doppelstrangbruch über die fehlerhafte Stelle und hält diese in der richtigen Position für die anschließende Korrektur.
Zu einem kunstvollen Knäuel aufgewickelt liegen unsere DNA-Fäden im Zellkern vor. Doch auch derartig gut verpackt und geschützt sind die langen Makromoleküle nicht vor allen schädlichen Einflüssen sicher: Denn krebsverursachende Chemikalien, ultraviolette Strahlung oder freie Radikale, die als Nebenprodukte verschiedener zellulärer Prozesse auftreten, dringen weiterhin zu ihnen vor und können Brüche in den DNA-Strängen hervorrufen. Um dennoch die Unversehrtheit ihrer wertvollen Erbinformation zu gewährleisten, verfügt die Zelle über einen eigenen Reparaturtrupp, der aufgetretene Mängel entdeckt und beseitigt.

Zu den stets einsatzbereiten Helfern zählt auch Ku, ein aus den beiden Untereinheiten Ku70 und Ku80 bestehendes Protein. Schon längere Zeit ist bekannt, dass dieses Heterodimer bei Doppelstrangbrüchen die schadhafte Stelle fixiert und somit den non-homologous end joining genannten Reparaturprozess einleitet, in dessen Verlauf die zerrissenen DNA-Fäden wieder zusammengenäht werden, auch wenn die Enden der Einzelstränge nicht komplementär zueinander sind.

Doch wie erkennt Ku bei seiner Fehlersuche die Entgleisungen in der Erbsubstanz und initiiert den kritischen Reparaturmechanismus, bei dem leicht genetische Informationen verloren gehen können? Um die Struktur und Wirkungsweise von Ku aufzudecken, führten Jonathan Goldberg vom Howard Hughes Medical Institute und seine Kollegen vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nun röntgenkristallographische Untersuchungen durch. Dazu setzten sie die Proteinkristalle intensiven Röntgenstrahlen aus, welche abgelenkt von den Atomen im Kristall ein bestimmtes Beugungsmuster lieferten und somit die dreidimensionale Struktur des Eiweißmoleküles offenbarten.

Für ihre Studien stellten die Forscher zertrennte DNA-Moleküle her. Um sicherzustellen, dass an den entstandenen Bruchstücken nur ein Ende für Ku zugänglich war, blockierten sie das andere mit einem sperrigen DNA-Motiv. Anhand ihrer Ergebnisse konnten sie das folgendermaßen aussehende Zusammenspiel zwischen Erbsubstanz und Reparaturprotein enthüllen: Demnach bildet Ku einen Ring, der das Ende des DNA-Stranges umschließt. Doch wie gewährleistet das Protein die Fixierung der Strangenden, ohne diese für die nachfolgende Fehlerbeseitigung völlig zu verdecken?

Auch darauf fanden die Forscher eine Antwort: Das Protein weist nämlich neben einer ausgedehnten Grundfläche, welche die DNA in der richtigen Position hält, eine sehr schmale Brücke auf, welche den oberen Teil der Erbsubstanz überspannt. Eine Seite der DNA hat Ku somit fest im Griff, während die andere nahezu ungeschützt ist. Das Offenliegen erlaubt womöglich anderen Molekülen, an dem beschädigten DNA-Faden Reparaturen durchzuführen.

Weiterhin spekulieren die Wissenschaftler, dass sich die Ku-Proteine an zwei auseinandergebrochenen Enden miteinander verbinden, um die DNA für den Korrekturvorgang richtig zu fixieren. Wo das DNA-Molekül Mängel zeigt, spielt hingegen keine Rolle, denn im Gegensatz zu Transkriptionsfaktoren, die nur an bestimmte Basensequenzen der Erbsubstanz binden, spürt das Heterodimer Ku schadhafte Stellen im Erbgut völlig unabhängig von deren Basensequenz auf. Dieses Phänomen führen die Forscher darauf zurück, dass Ku nicht mit den Basen der DNA in Kontakt tritt. Statt dessen dockt es an das Zucker-Phosphat-Rückgrat an, das sich in identischer Zusammensetzung durch den ganzen Erbfaden zieht.

Um den Mechanismus aufzuklären, wie die DNA-Bruchstücke wieder präzise zusammengefügt werden, will das Team um Goldberg als nächstes die Struktur der Ku-Proteine enthüllen, die sich an den zwei auseinanderklaffenden Enden eines Doppelstranges anheften.

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